martes, 16 de noviembre de 2021

INVIMA alerta sobre unidades fraudulentas del producto Keytruda® (pembrolizumab 100 mg/4ml) lote S027909.


Autores: María Camila Rodríguez Pallares y Daniel Alberto Rojas Torres

El 4 de agosto de 2021, el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos – Invima, alerta a la ciudadanía acerca de la falsificación y comercialización fraudulenta del producto  Keytruda® (pembrolizumab 100 mg/4ml) cuyo titular del registro sanitario es Merck Sharp and Dohme Colombia S.A.S. Por medio de una denuncia, se evidenció que el lote S027909 trata de imitar al producto original evidenciando diferencias marcadas en la etiqueta e inserto del producto fraudulento. Al tratarse de un producto fraudulento se desconoce su contenido real y por tanto, se desconoce de su calidad, seguridad y eficacia llegando a afectar la salud de aquellos que lo consuman [1]. 

Como se mencionó anteriormente, el producto objeto de falsificación corresponde al medicamento con nombre comercial Keytruda® y que lleva como principio activo el pembrolizumab. Según su clasificación ATC (L01XC18) este es un fármaco que se usa como agente antineoplásico y que hace parte del grupo de anticuerpos monoclonales, con una indicación orientada hacia el tratamiento de melanoma metastásico, cáncer de pulmón no microcítico (ambas indicaciones referidas en la alerta sanitaria), cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza y cuello y linfoma de Hodgkin [2]. Su  mecanismo de acción se basa en su alta capacidad de unión a la proteína de muerte celular del receptor de la superficie celular 1 (PD-1) que se encuentra en los linfocitos, ocasionando un antagonismo entre el fármaco y los ligandos endógenos del receptor (PD-L1 y PD-L2)[3]. Adicionalmente se pueden presentar efectos adversos de tipo grave dentro de los que destacan síndrome mano-pie debido a terapia citotóxica, hepatotoxicidad, lesión renal aguda, fallo multiorgánico, sepsis, neumonitis, miastenia gravis, enfermedad de injerto contra huésped, colitis inmuno-mediada, nefritis inmuno-mediada, endocrinopatías inmuno-mediada o trastornos de la tiroides [4].

En Colombia, en 2016 la Sala Especializada de medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora determinó que el principio activo pembrolizumab es una nueva entidad química en Colombia y lo incluyó en la norma farmacológica 6.0.0.0.N10. El 20 de febrero de 2017 se concede el registro sanitario N° 2017M-0017599 al titular Merck Sharp & Dome Corp del medicamento Keytruda®, en presentación de solución para infusión, cada vial por 4 mL contiene pembrolizumab 100 mg  [5] el cual se encuentra indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico y para carcinoma de pulmón de células no pequeñas, tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, que han recibido quimioterapia que contiene platino, lo que se conoce como segunda línea de tratamiento [6]. 

Tabla 1. Productos disponibles en Colombia

Principio Activo

Nombre del producto

Registro sanitario

Estado del registro

Pembrolizumab

Keytruda®

INVIMA 2017M-0017599

Vigente

Fuente: Sistema de trámites en línea INVIMA [6]

A continuación se menciona un grupo de recomendaciones importantes a tomar en cuenta, tanto para pacientes como para profesionales de la salud, con el fin de evitar problemas o inconvenientes asociados con la ingesta de Keytruda®.

En primer lugar se hace un llamado a la comunidad en general a realizar una revisión completa de la etiqueta de todos los productos médicos que compren o reciban, haciendo especial énfasis en la identificación del registro sanitario, el cual es un código alfanumérico que debe empezar con las letras “RS” y el cual se completa con una serie de números. En la medida de lo posible y para mayor seguridad en el registro sanitario se recomienda consultar el código encontrado en el medicamento en el Sistema de trámites en línea del Invima [7].

Las recomendaciones específicas para los pacientes que hacen uso del medicamento incluyen el abstenerse de comprar o utilizar el lote S027909 del producto Keytruda® (pembrolizumab 100 mg/4ml), informar inmediatamente al Invima o entes de salud territoriales si se conoce de algun lugar donde se distribuya o comercialice y en caso de tomar el medicamento, reportar cualquier evento adverso al médico tratante, quien se encargará de  evaluar si los síntomas presentados se relacionan con el uso de este producto y quien puede tramitar la un reporte formal al Invima [1].

Las recomendaciones dirigidas a los profesionales de la salud y a las IPS incluyen abstenerse de comercializar o indicar directamente productos del lote S027909 del medicamento en cuestión, poner en cuarentena aquellos que aún se encuentran en inventario o como muestra médica e informar a las entidades correspondientes en caso de encontrar alguno en el mercado. Por último es importante resaltar una medida dirigida a la Red Nacional de Farmacovigilancia, en el cual se solicita que desde los programas institucionales de Farmacovigilancia se realice la búsqueda activa para la detección de reacciones adversas que involucren este producto y se notifiquen al Invima [1].

Si usted desea reportar un producto farmacéutico fraudulento debe dirigirse a la página web del Invima https://www.invima.gov.co/web/guest e ingresar en: “Atención al ciudadano” – “Peticiones, quejas reclamos y sugerencias” – “Denuncie aquí”. Una vez ingrese, seleccione en Tipo de PQRSD “Denuncia Sanitaria” y seleccione como producto Denunciado “Medicamentos y productos biológicos”[8].

 Si usted desea reportar efectos adversos relacionados con el producto debe dirigirse a la pagina web del Programa Nacional de Farmacovigilancia del Invima  https://farmacoweb.invima.gov.co/reportesfv/login/loginUsuario.jsp , registrarse mediante la creacion de un Usuario y Contraseña y registrar la informacion pertinente utilizando el formato de reporte FOREAM. Para las IPS el informe de cualquier evento adverso se hace directamente con la Secretaría de Salud [1].

Si desea tener más información comuníquese con el Invima mediante su línea telefónica: (1) 2948700, o mediante su correo electrónico: invimafv@invima.gov.co.

Para más información sobre la alerta, siga este enlace: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Agosto/Alerta%20No_%20%23181-2021%20-%20Unidades%20fraudulentas%20del%20producto%20Keytruda%C2%AE%20(pembrolizumab%20100%20mg_4ml)%20lote%20S027909_%20.pdf


 REFERENCIAS


[1] Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos. Alerta Sanitaria N° 181 - 2021. [Internet], 2021. [Consultado el 10 de noviembre de 2021] Disponible en: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Agosto/Alerta%20No_%20%23181-2021%20-%20Unidades%20fraudulentas%20del%20producto%20Keytruda%C2%AE%20(pembrolizumab%20100%20mg_4ml)%20lote%20S027909_%20.pdf 

[2] DrugBank. Pembrolizumab. [Internet] 2021. [Consultado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://go.drugbank.com/drugs/DB09037

[3] Flynn JP, Gerriets V. Pembrolizumab.  Pembrolizumab. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. [Internet], 202. [Consultado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546616/

[4] Pembrolizumab. In: In Depth Answers [base de datos en Internet]. Greenwood Village (CO): IBM Corporation; 2021 [Consultado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: www.micromedexsolutions.com

[5] Ministerio de Salud y Protección Social. INVIMA. Resolución No. 2017006705 DE 20 de Febrero de 2017. [Internet]. [Consultado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: http://web.sivicos.gov.co/registros/pdf/15383164_2017006705.pdf

[6] Sistema de Trámites en Línea - Consultas Públicas [Internet]. [Consultado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[7] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. Sistema de trámites en línea Invima. Disponible en : http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[8] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos. 2021. https://www.invima.gov.co/web/guest

¿Sabía usted que… otra víctima de la pandemia ocasionada por el Covid-19 es la exacerbación de la resistencia a los antimicrobianos?


Autores: Maria Camila Rodríguez Pallares y Daniel Alberto Rojas Torres

Con la declaración de la pandemia por COVID-19, el mundo ha tenido que lidiar con problemáticas a nivel económico, social y principalmente a nivel salud que suponen un desafío para la población en general. Dentro de este último grupo y en relación a la afectación en el bienestar de las personas se tiene que la consecuencia más importante y a tener en cuenta es el número de muertos ocasionados por la infección de virus, el cual ha alcanzado cifras de hasta un millón de muertes en todo el mundo para el año 2021 y una afectación en general de 32,7 millones de personas [1]. Sin embargo, también es importante tomar en cuenta una consecuencia de la pandemia que afecta directamente la salud de la población, como lo es el aumento en la resistencia por antimicrobianos (RAM). Esta es una problemática que requiere una atención especial debido  a que sus impactos se pueden ver reflejados de una mejor forma a largo plazo, y también gracias a que dentro de estas consecuencias se incluyen los posibles desenlaces fatales que conlleva la infección por este virus.

Los antimicrobianos son aquellos medicamentos empleados en la prevención y tratamiento de infecciones en los seres humanos, animales o plantas, dentro de los que se encuentran los antibióticos, antifúngicos, antivíricos y antiparasitarios [2].  La resistencia a los antimicrobianos (RAM) según la OMS constituye una de las diez principales amenazas a la salud pública mundial [3], pues esta ocurre cuando las bacterias, virus, hongos o parásitos cambian en el tiempo por lo que dejan de responder al tratamiento con medicamentos, volviéndose ineficaces. Por consiguiente, incrementan el riesgo de transmisión de las enfermedades  al igual que las infecciones cada vez serán más difíciles de tratar o imposibles, llegando a causar la muerte [2]. Según estimaciones, se considera que para el 2050, las muertes asociadas a RAM podrían ser de 10 millones, en conjunto con las consecuencias económicas derivadas de aumentos en los costos de atención en salud y el desarrollo de nuevas tecnologías para el tratamiento de las infecciones [4]. 

La razón por la que la RAM es una situación de especial atención durante la pandemia es gracias a que el uso de antimicrobianos ante una infección por Covid 19 es una de las medidas más usadas para combatir la mortalidad de la enfermedad. Esta es una impresión que se vio fundamentada puntualmente por dos antecedentes y algunos conceptos: en primer lugar se tiene que los primeros informes de Wuhan indicaban que el 50% de los pacientes que murieron por COVID-19 tenían una infección bacteriana secundaria [5]. Por otro lado se tiene el antecedente de la pandemia de influenza en 1928, en la cual se encontró mediante una series de autopsias y cultivos post-mortem que la mayoría de las víctimas tenían neumonía bacteriana concurrente [6]. De igual forma también cabe mencionar que existen algunos mecanismos de sinergia no comprobados entre la infección viral y una consecuente infección bacteriana que podrían soportar el uso de antimicrobianos. Como primer ejemplo se ha mostrado que algunas infecciones respiratorias pueden alterar la función inmune innata en el tejido pulmonar y modificar el microbioma del tracto respiratorio, lo que en ultimas causa una disminución de las defensas y la promoción del crecimiento bacteriano [7][8], de igual forma se ha observado que las células dendríticas y los macrófagos tienen una capacidad de presentación de antígenos más baja después de infecciones bacterianas y virales [9], causando que la persona sea más propensa a sufrir el ataque de algún microorganismo bacteriano posterior a recibir la carga viral.

Esta sinergia podría justificar completamente el uso de antimicrobianos en casos de Covid-19, pero se debe tomar en cuenta que estos son postulados que no han sido comprobados completamente, sino que son teorías que requieren más estudios e investigación para ser tomadas como hechos científicos y ser la base en la toma de decisiones para personal de salud y entes sanitarios.

Para ilustrar mejor esta situación se tiene el caso del tratamiento que involucra un antibiótico como la azitromicina y un antipalúdico como la hidroxicloroquina, en donde se tiene que los estudios realizados han logrado evidenciar eficacia in vitro contra el virus del Covid 19, mientras que los resultados de los estudios clínicos posteriores han mostrado resultados bastante variables, ya que en algunos casos si se encuentra un beneficio asociado a una reducción en la mortalidad (hasta del 71% de los casos) [10] mientras que en otros se encuentra una toxicidad cardíaca al realizar la combinación de los dos agentes [11]. Por esto lo único que se puede tomar como certeza es que actualmente no existe evidencia definitiva sobre los beneficios clínicos de usar esta combinación de medicamentos, mientras que si se ha podido identificar el daño potencial  que la terapia podría conllevar. Adicionalmente la toma de este tipo de agentes sin la completa evidencia de que presentan un buen balance riesgo/beneficio y de que son efectivos para combatir las muertes relacionadas con Covid-19 solo puede contribuir al desarrollo de la RAM de una forma directa, ya que, como se va a explicar más adelante, los casos en que una persona requiere administración de  antimicrobianos ante infección por Covid-19 son bastante reducidos. Si se sigue esta línea de tratamientos sin la debida confirmación de infección bacteriana secundaria, esta se convierte en una estrategia peligrosa, cuyos resultados se podrían ver más adelante al encontrarnos con nuevos microorganismos resistentes a la combinación Azitromicina/Hidroxicloroquina.

Ante este panorama la lógica dictaría que se requieren estudios más completos y definitivos sobre la relación infección viral-infección bacteriana, para así definir si es recomendable o no el uso inmediato de antimicrobianos ante un caso positivo de Covid-19. Sin embargo varios seguimientos realizados en algunos hospitales muestran un uso indiscriminado de antimicrobianos en casos de Covid-19, lo cual   está seguramente justificando por los argumentos expuestos en párrafos anteriores. Como evidencia se tienen varios estudios realizados alrededor del mundo y que dejan en evidencia la problemática que existe en cuanto al uso inadecuado de agentes antimicrobianos. En uno de ellos se encontró que en un hospital de China el 71% de los pacientes hospitalizados por COVID 19 habían recibido antibióticos a pesar de que existía una tasa de infección bacteriana secundaria de apenas el  1% [12]. Otro estudio realizado en el mismo país pero tomando en cuenta dos hospitales informó que el 95% de los pacientes infectados con COVID-19 habían recibido regímenes de antibióticos a pesar de que solo se encontró una infección bacteriana secundaria en el 15% de los pacientes [5]. Por último se tiene que un estudio realizado en el Reino Unido mostró que en un grupo de hemocultivos realizados a principios de 2020 sólo el 3,2% de los casos durante los primeros 5 días de ingreso fueron positivos, es decir que 3,2% de las personas con Covid-19 presentaban una infección bacteriana asociada. Así mismo al hacer la revisión de muestras respiratorias se encontró que en el 34,8% de los casos existía algún tipo de bacteria patógena a tomar en cuenta, lo cual no muestra un uso irresponsable de medicamentos pero sí confirma que existe una porcentaje más bien bajo con respecto al total de infectados por Covid 19 que desarrollan una infección bacteriana secundaria  producto de esa infección viral [13].
 
La resistencia a los antimicrobianos y el Covid-19 presentan similitudes desde la perspectiva de la salud pública, puesto que ambos tienen un impacto demográfico y económico significativo, al igual que poseen pocas opciones de tratamiento y a su vez, requieren de cambios en el pensamiento de la población con el fin de prevenir su propagación, el cual debe ser abordado desde un punto de vista interdisciplinario [14]. Una de las grandes causales del uso indiscriminado de antimicrobianos  corresponde a la desinformación, definida como la información inexacta y falsa sobre todos los aspectos de la enfermedad [15]. Antibióticos como la azitromicina o antiparasitarios como cloroquina, hidroxicloroquina e ivermectina desde un inicio de la pandemia fueron indicados de forma rutinaria y promovida por los profesionales de la salud, líderes políticos e inclusive los medios de comunicación para la prevención y tratamiento del Covid-19, sin que existiera una evidencia científica que lo respaldara [16]. A raíz de la desinformación y la capacidad de esta información de diseminarse rápidamente en redes sociales y otros medios de comunicación junto con la manipulación de la información, esta se comporta a su vez como una epidemia o “infodemia” tal como la cataloga la OMS, dado que ante una excesiva cantidad de información, se dificulta que las personas encuentren fuentes confiables [15]. Por ejemplo, en Estados Unidos, Donald Trump, impulsado por los comentarios recientes de los resultados prematuros de un estudio francés, calificó a la hidroxicloroquina y a la cloroquina como medicamentos muy potentes para el tratamiento del Covid 19. Adicionalmente, en Estados Unidos, las estimaciones iniciales informaron de al menos 32.000 prescripciones con azitromicina  días posteriores a que el presidente declarara que este antibiótico podría curar la infección por Covid 19.  Igualmente, el presidente Jair Bolsonaro difundió en redes sociales información falsa acerca de que la hidroxicloroquina constituía un tratamiento efectivo para el manejo de la crisis sanitaria [14,16]. La desinformación generalizada y la inconsistencia en la información conlleva no solamente a confusiones en la población sino a que muchas personas realicen actividades que pongan en riesgo su salud, tal como la automedicación [16].

MENSAJES CLAVE

 

La resistencia a antimicrobianos (RAM) es un problema de salud pública muy importante que no debe dejarse de lado durante estos tiempos de pandemia, y el cual debería cobrar una importancia particular ahora que se ha podido dar una mejor respuesta al virus mediante la fabricación y aprobación de las distintas vacunas contra el Covid-19. El aumento en el consumo de estos agentes para dar frente a los altos índices de mortalidad evidenciados durante los últimos años y que son causados por complicaciones asociadas a la infección por covid 19, puede ocasionar un aumento de especies microbianas resistentes, fenómeno que resulta muy perjudicial para la salud de la población. Es por esto que, en primer lugar, se hace un llamado a la población en general para dar un uso apropiado y racional de los medicamentos antimicrobianos, los cuales se deben tomar únicamente cuando estos son prescritos por los profesionales autorizados (médicos) y no como un ejercicio de automedicación ante la aparición de síntomas asociados a la infección por Covid-19. Igualmente, se recomienda que la población clasifique la información que lee y observa, tratando de encontrar información que provenga de fuentes confiables para evitar la infodemia.  Adicionalmente, la población puede aportar por medio de la adopción de medidas sanitarias dentro de las que se encuentran una adecuada higiene de manos, distanciamiento físico, uso adecuado del tapabocas y la adopción de aislamiento en dado caso que la persona presente síntomas, con el fin de evitar la transmisión del virus y por tanto, reducir el uso desmedido de antimicrobianos.

Por otro lado y en relación a los profesionales de la salud, se hace un llamado al seguimiento de las directrices dispuestas por el Ministerio de salud en relación con el uso de agentes antimicrobianos, en donde se estipula: “Nunca usar antibióticos para resfriado común o para el manejo de infecciones virales, como covid-19, ya que no son efectivos para eliminar virus y aumentan el riesgo de seleccionar bacterias resistentes”. El debido conducto consiste en primero determinar si existe algún tipo de infección bacteriana y, en caso de que así sea, pasar a prescribir el antimicrobiano apropiado según sea el caso, lo que permite dar uso más racional del medicamento y frena en cierta medida el desarrollo de la RAM. Asimismo se recomienda hacer uso de guías que ayuden con estrategias concretas, como las que se encuentran en el Plan nacional de respuesta a la resistencia a los antimicrobianos, documento elaborado por la Dirección de Medicamentos y Tecnologías en Salud, en el cual se dicta el plan estratégico para el manejo de la RAM en Colombia mediante 5 líneas estratégicas, cada una con una serie de actividades que buscan mejorar el manejo de estos medicamentos. De esta forma y mediante el uso apropiado de medicamentos antimicrobianos se puede mantener su capacidad para tratar y prevenir enfermedades infecciosas, manteniendo su perfil de eficacia, seguridad y calidad.

CONCLUSIONES


Se ha evidenciado que durante la crisis de la pandemia por Covid 19, se ha incrementado el uso de antimicrobianos para la prevención y tratamiento de las infecciones con el fin de evitar los desenlaces fatales que ha dejado el virus. Si bien los antecedentes demuestran que en dados casos los antimicrobianos son de gran utilidad en el manejo de infecciones secundarias al Covid, la falta de evidencia científica y la desinformación han conducido a un uso irracional de antimicrobianos tanto por parte de los profesionales de la salud como de la población debido al aumento en la automedicación, siendo estos causales de la resistencia a los antimicrobianos. En tanto que se tomen medidas preventivas para el control de estos agentes en el tratamiento de la enfermedad por Covid 19, es posible evitar que la RAM se convierta en una consecuencia desastrosa en un futuro a nivel de salud pública.


REFERENCIAS


[1]Chih-Cheng L, Shey-Ying C, Wen-Chien K, Po-Ren H. Increased antimicrobial resistance during the COVID-19 pandemic. International Journal of Antimicrobial Agents. 2021; 57 (4). 106324. 
[2] Organización Mundial de la Salud. Resistencia a los antimicrobianos [Internet]. 2020. [Consultado el 9 de noviembre de 2021]. Disponible en:https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance#:~:text=La%20resistencia%20a%20los%20antimicrobianos%20(RAM)%20surge%20cuando%20las%20bacterias,enfermedades%2C%20de%20aparici%C3%B3n%20de%20formas
[3] Ghosh S, Bornman C, Zafer MM. Antimicrobial Resistance Threats in the emerging COVID-19 pandemic: Where do we stand? J Infect Public Health. 202;14(5):555-560.
[4] Ministerio de Salud: Dirección de Medicamentos y Tecnologías en Salud. Plan Nacional de respuesta a los antimicrobianos. [Internet]. 2018. Disponible en: https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/VS/MET/plan-respuesta-resistencia-antimicrobianos.pdf
[5] Zhou F, Yu T, Ronghui D, Guohui F, Ying L, Zhibo Z. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet. 2020; 395(10229), 1054–1062.
[6] Morens David M, Taubenberger Jeffery K, Fauci Anthony S. Predominant Role of Bacterial Pneumonia as a Cause of Death in Pandemic Influenza: Implications for Pandemic Influenza Preparedness. J Infect Dis. 2008; 198(7):962–70.
[7] Morgan David J, Casulli J, Chew C, Connolly E, Lui S, Brand J. Innate Immune Cell Suppression and the Link With Secondary Lung Bacterial Pneumonia. Front Immunol. 2018.
[8] Hanada S, Pirzadeh M, Carver Kyle Y, Deng Jane C. Respiratory Viral Infection-Induced Microbiome Alterations and Secondary Bacterial Pneumonia. Front Immunol 2018.
[9] Lucien M. A. B., Canarie M, Kilgore P, Jean-Denis G, Fénélon N, Pierre, M. Antibiotics and antimicrobial resistance in the COVID-19 era: Perspective from resource-limited settings. Int J Infect Dis. 2021;  104, 250–254.
[10] Arshad S, Kilgore P, Chaudhry Zohra S, Jacobsen G, Wang Dee D, Huitsing K. Treatment with Hydroxychloroquine, Azithromycin, and Combination in Patients Hospitalized with COVID-19. Int J Infect Dis. 2020; 0:396–403
[11] Nguyen Lee S, Dolladille C, Drici Milou D, Fenioux C, Alexandre J, Mira Jean P. Cardiovascular Toxicities Associated With Hydroxychloroquine and Azithromycin: An Analysis of the World Health Organization Pharmacovigilance Database. AHA/ASA Journals. 2020; 142:303–305.
[12] Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395(10223):507–13.
[13] Hughes S, Troise O, Donaldson H, Mughal N, Moore LSP. Bacterial and Fungal Coinfection among Hospitalized Patients with COVID-19: A Retrospective Cohort Study in a UK Secondary-Care Setting. Clin Microbiol Infect. 2020; 26 (10):1395–9.
[14] Toro-Alzate, L.; Hofstraat, K.; de Vries, D.H. The Pandemic beyond the Pandemic: A Scoping Review on the Social Relationships between COVID-19 and Antimicrobial Resistance. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021;18: 8766. 
[15] OPS/OMS. Entender la infodemia y la desinformación en la lucha contra el COVID-19. [Internet]. Disponible en: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/52053/Factsheet-Infodemic_spa.pdf?sequence=16&isAllowed=y
[16] Tejada Salvador F., Medina-Neira D. La automedicación promovida por medios de comunicación, un peligro con consecuencias en tiempos de crisis de salud pública por la COVID-19. Rev. cuba. inf. cienc. salud  [Internet]. 2020  Sep [citado  2021  Nov  09] ;  31( 3 ): 1632.

Alerta INVIMA sobre el retiro voluntario del mercado de Losartán potásico 50 mg (registro sanitario 2009M-0010223) y Losartán potásico Sandoz® 100 mg tabletas recubiertas (registro sanitario 2009M-0010212) importados por Novartis de Colombia S.A.


Autores: Brandon Stiven Arcos Gómez y Cristian David Rodríguez Sánchez

El importador Novartis de Colombia S.A notificó  al INVIMA-  Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, sobre la identificación de lotes del producto Losartán Potásico Sandoz®, contaminados con impurezas tipo azido y su posterior retiro  voluntario de los lotes productos Losartán potásico 50 mg -registro sanitario 2009M-0010223 y Losartán potásico Sandoz® 100 mg en Colombia(Ver tabla 1), como también en otros países Austria, Bélgica, China, República Checa, Francia, Dinamarca, Finlandia, Suecia, España, Italia, Holanda, Filipinas, Polonia, Portugal, Vietnam, Brasil, Hong Kong, Singapur, Suiza, Canadá, Alemania y Hungría [1].

Figura 1. Producto comercial Losartán Potásico Sandoz® 

El fármaco Losartán pertenece al grupo de antagonistas selectivos de receptores AT1, lo que implica una reducción en los efectos de la angiotensina II, esto se debe a que el losartán tiene una afinidad 1000 veces mayor por el receptor AT1 que por el receptor AT2. A su vez, el bloqueo de la unión de la angiotensina II con el receptor AT1 conduce a la relajación del músculo liso y la reducción de la presión arterial [2][3], motivo por el cual es uno de los agentes más empleados para el tratamiento de la hipertensión. En cuanto a los efectos adversos se ha descrito actividad genotóxica por parte de este tipo de impurezas, las cuales se conocen como 5-(4'-(azidometil)-[1,1'-bifenil]-2yl)-1H-tetrazol o AZBT por sus siglas en inglés[4], se produce una reacción con el ADN, especialmente con bases de guanina, evento que desencadena la aparición de mutaciones y el efecto genotóxico; se ha observado que la presencia de un grupo amino primario es la que confiere el efecto genotóxico, ya que algunas moléculas con estructura similar pero que carecen de este tienen un efecto genotóxico débil y que no es significativo. [2]

Tabla 1. Registro de los lotes de losartán que se retiraron. 

En Inglaterra hubo un retiro este producto por superar los límites umbral de impurezas de tipo azido en Junio del 2021 [5]pero en Colombia se emitió la alerta de retiro voluntario en septiembre del 2021 por parte de la multinacional suiza Novartis [1], con base a lo anterior cabe la posibilidad que el producto, perteneciente a los lotes reportados (ver tabla 1), hayan  logrado permear el mercado generando un impacto en la salud pública colombiana,ya que no es posible retirar todo el producto  del mercado debido a las distancias y  al pobre control de este medicamento en algunos lugares a nivel nacional, dificultando su retiro total del mercado. 

¿El ente regulador Colombiano cumplió con su misión institucional de gestionar el riesgo por uso o consumo de medicamentos, alimentos, dispositivos médicos y demás objetos de vigilancia sanitaria[6]?, por lo pronto su actuación fue reactiva más no proactiva, y no gestionó el riesgo  adecuadamente. Hasta el momento no es claro el impacto en la salud pública colombiana que generó este medicamento fuera de especificaciones.

Actualmente se encuentra documentado que los contaminantes de tipo azida se consideran genotóxicos y mutagénicos [7], afortunadamente existen guías de la  ICH M7- ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK; Estas guías  indican que cualquier contaminante que pueda generar mutagenicidad debe ser controlado y parametrizado, estableciendo niveles umbrales de exposición[8]; cabe resaltar que las impurezas de tipo azido en la familia SARTAN hasta este momento se encuentran en estudio, siendo los autores (Gibala et Al), los primeros en demostrar una propuesta de validación de método para cuantificar y cualificar este tipo de impurezas en la síntesis de losartán (ver Fig. 2 Impurezas en la síntesis de la familia SARTAN), los autores además indican que los valores umbrales aceptados de las impurezas deben ser menores de 5 ppm [2]. 

Fig. 2 Descripción de la síntesis de losartán, grupo farmacológicos SARTAN; Observamos las impurezas GT-azide 1 Y GT- azide 2 como productos residuales de la síntesis, Fuente: (Gibala et Al)

Lo anterior demuestra la importancia de las Buenas Prácticas de Manufactura y el aseguramiento de la calidad. Salta a la vista que cualquier impureza debe ser caracterizada y determinada mediante control de calidad y gestión del riesgo; los fabricantes o proveedores de materias primas, laboratorios farmacéuticos y laboratorios de producción de medicamentos, no cumplieron su tarea de documentar como factor de riesgo la concentración de  residuos de tipo azida, violando los principios del QbD- QUALITY BY DESIGN y su regla de oro -conozca todo sobre el producto y la mejora continua. Lo anterior demuestra los altos costos de no calidad que implican esta clase de errores,  este caso sirve de referencia para que entes como la ICH, WHO y demás entes de control, regulación, vigilancia y control tomen las medidas correctivas pertinentes para que no se repitan episodios como este en el futuro. 

En conclusión, como dijo el Gurú de la calidad GENICHI TAGUCHI,  la función perdida, la cual establece la pérdida que la sociedad sufre como consecuencia de la mala calidad[9]; cabe destacar la importancia del ente regulador en  gestionar el riesgo antes de que suceda, los costos de la no calidad pueden ser altos, pero son aún mayores sus consecuencias y el impacto que generan en la salud pública, enfatizar en que los proveedores de materias primas y plantas de producción de estos medicamentos tengan un mayor control sobre las impurezas de tipo azido en la fabricación de la familia de los SARTAN, gestionar el riesgo y asegurar la calidad es de vital importancia para este tipo de productos.

RECOMENDACIONES [1] [2] [10] 


Recomendaciones a la comunidad en general 

  • En caso de que usted conozca lugares en donde el medicamento sea comercializado o distribuido debe informar a entes territoriales de la salud o directamente al INVIMA.
  • En caso de estar consumiendo medicamentos con principio activo, losartán, de los lotes reportados en la tabla 1, debe gestionar el cambio del producto con la entidad que le entrega sus medicamentos. 
  • Si se encuentra consumiendo este medicamento y ha experimentado algún efecto adverso debe reportarlo en el sitio web del INVIMA en “servicios de información al ciudadano” - “denuncias, quejas y reclamos” a través del siguiente enlace: https://www.invima.gov.co/peticiones-quejas-reclamos-y-sugerencias    

Recomendaciones a profesionales de la salud

  • En caso de encontrar pacientes que estén siendo administrados con losartán en las presentaciones y lotes reportados en la tabla 1, deberá comunicar la información al paciente y facilitarle el cambio de los medicamentos. 
  • Si identifica la comercialización o la distribución de medicamentos que como principio activo contengan losartán en las presentaciones y lotes descritos en la tabla 1 deberá reportarlo de manera inmediata al INVIMA. 
  • Realizar un reporte de los efectos adversos asociados al consumo de este medicamento al programa de farmacovigilancia del INVIMA.  
  • Informar a los pacientes de la importancia de no suspender el tratamiento con losartán sin consultar a su médico y hacer de su conocimiento las consecuencias que esto puede traer para su salud.
Por favor reportar al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 2948700 Extensión 3916, 3921, y 3847 o el correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Septiembre/Alerta%20No_%20%23243-2021%20-%20%20.pdf

REFERENCIAS


[1]Septiembre 30. Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos [Internet]. Gov.co. 2009 [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Septiembre/Alerta%20No_%20%23243-2021%20-%20%20.pdf

[2] Jireš J, Gibala P, Kalášek S, Douša M, Doubský J. The determination of two analogues of 4-(azidomethyl)-1,1’-biphenyl as potential genotoxic impurities in the active pharmaceutical ingredient of several sartans containing a tetrazole group. J Pharm Biomed Anal. 2021;205(114300):114300

[3] Losartan. [citado el 10 de noviembre de 2021]; Disponible en: https://go.drugbank.com/drugs/DB00678

[4] Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. MHRA recalls contaminated Irbesartan- batches as precautionary measure [Internet]. GOV.UK. 2021 [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://www.gov.uk/government/news/mhra-recalls-contaminated-irbesartan-batches-as-precautionary-measure

[5]DCAT Value Chain Insights [Internet]. UK Regulators Recall Batches of “Sartan” Drug for Azido Impurities - DCAT Value Chain Insights; [consultado el 9 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://www.dcatvci.org/top-industry-news/uk-regulators-recall-batches-of-sartan-drug-for-azido-impurities/.

[6] Qué hacemos - Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos [Internet]. Gov.co. [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://www.invima.gov.co/que-hacemos

[7] Wild D, Kerdar RS. The inherent genotoxic potency of food mutagens and other heterocyclic and carbocyclic aromatic amines and corresponding azides. Zeitschrift für Lebensmitteluntersuchung und -Forschung A. 1998;207(6):428–33.

[8]Gmp-compliance.org. [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://www.gmp-compliance.org/files/guidemgr/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf

[9]Castillo IRC. ANALISIS APLICACION DEL METODO DE DISENO EXPERIMENTAL [Internet]. Cloudfront.net. [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://d1wqtxts1xzle7.cloudfront.net/45116014/ANALISIS-APLICACION-DEL-METODO-DE-DISENO-EXPERIMENTAL-with-cover-page-v2.pdf?Expires=1636555668&Signature=NZHRzvUXneutpgdsJFFDYGLqM9oKKpdCiynzxAVTvlnQl~zFkVjp20rsN0jmEwJbXQPx3SgJhm~X1YB-GprrS3mO2WXfFjSme6BKu25DWbPsUEUfpMdqbEOG5M3D8JRS1bUtVYRg-zHYg8F8Cj5-fXe70swmsTw12ituDlY~YyDTQw~SqU6Oyc8zJKdshto2jhWb3WSmGvhRb3GxpvGiLKJi9Na1jTJnGHvNiTsBay02XLsBoPd5rhAXVWstMceqCTWQ0stddHQCjxGFN5ruKD3LGijOf3EX9ujSXcwwAou~6rLvXjCg~NCLBe9wwHyJTNbKp5Lmf-RqHpUJONxioQ__&Key-Pair-Id=APKAJLOHF5GGSLRBV4ZA

[10] Australian Government Department of Health. Therapeutic Goods Administration. Azide impurity in “sartan” blood pressure medicines [Internet]. Gov.au. [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://www.tga.gov.au/alert/azide-impurity-sartan-blood-pressure-medicines

lunes, 26 de julio de 2021

¿Sabía usted que Estados Unidos enfrenta una de las mayores crisis de opioides de su historia?


Autores: Paula Alejandra Buitrago Páez, Gabriel Andrés Camargo Muñoz, Manuela Peña Salas, María Camila Vera Sierra

Estados Unidos es el país con más consumidores de opioides en el mundo, las cifras indican que al día más de 100 personas mueren por sobredosis de estos narcóticos, generando un problema de salud pública en el país desde 1992 e incluso llevando a decretar una emergencia sanitaria por parte del expresidente Donald Trump en el 2017 [1]. Se calcula que en el 2015 más de 33.000 personas murieron debido a una sobredosis de opioides incluyendo los opioides recetados, el fentanilo de fabricación ilegal y la heroína [2]; aunque las cifras ya eran alarmantes, la pandemia por COVID-19 agravó el problema, llevando a generar más de 83.000 muertes por esta misma causa entre julio de 2019 y julio de 2020, aumentando en un 19% respecto al mismo periodo del año anterior [3][4]

El foco inicial de esta epidemia nacional surgió en la primera parte de la década de los 90’s  con el disparo de las prescripciones de analgésicos derivados del opio como la morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona y fentanilo como tratamiento  para el dolor crónico, generando un aumento drástico en el consumo de estos medicamentos y, colateralmente una alta adicción en los usuarios, provocando un aumento en la morbimortalidad debido a un incremento en el consumo de heroína y la sobredosis asociada al consumo de opioides [6].

Uno de los factores clave que contribuyeron al aumento de prescripciones de estos medicamentos fue el concepto de la American Pain Society la cual finalizados los años noventa propuso como quinto signo vital el dolor. Este hecho flexibilizó los criterios para que los médicos pudieran prescribir opioides para dolor crónico no relacionado con cáncer. Una vez adoptado el dolor como el quinto signo vital en Estados Unidos entra en escena la industria farmacéutica, la cual a través de agresivas campañas publicitarias y lobby médico aumentó significativamente la venta de estos medicamentos [7].

Puntualmente, se tiene documentado el caso de OxyContin (oxicodona) del laboratorio Purdue Pharma que entre los años 1997 y 2002 registró un aumento en la prescripción de OxyContin para el tratamiento de dolor no relacionado con cáncer en 10 veces y sus ganancias pasaron de US$ 48M en 1996 a US$1100M en el año 2000 [8].  En el año 2020 un juez federal de Estados Unidos impuso una multa de US$ 8340M a Purdue Pharma por ser responsable de cometer pagos fraudulentos a proveedores de atención médica y contribuir activamente al mal uso de medicamentos opiáceos de receta médica. Hasta el momento es la multa más grande impuesta a un laboratorio farmacéutico en la historia [9].

Los opioides son una clase de fármacos que se unen a los receptores opioides y que incluyen medicamentos analgésicos disponibles con prescripción médica (oxicodona, hidrocodona, morfina), la heroína y los opioides sintéticos como el fentanilo [10]. Inicialmente, fueron extraídas de la planta de amapola (Papaver somniferum) y fueron usadas milenariamente en la medicina en todo el mundo para el tratamiento agudo y crónico del dolor moderado a intenso, al actuar sobre el sistema nervioso central generando alivio y euforia [15].

Los receptores opioides se encuentran ampliamente distribuidos dentro del Sistema Nervioso Central y, en menor medida, a lo largo de tejidos periféricos como el corazón, el tracto gastrointestinal y el sistema inmune, entre otros. Existen tres subtipos de receptores opioides clásicos en humanos: los mu (μ), delta (δ) y kappa (κ), todos ellos receptores de membrana acoplados a proteínas G. Tras la estimulación de un receptor por un agonista, se produce una inhibición de la adenilato ciclasa lo que resulta en una disminución en la fosforilación de proteínas. Además de producir un cierre en los canales de calcio y una apertura de los canales de potasio en las neuronas postsinápticas, provoca un efecto depresor [11].

El principal riesgo asociado al consumo de opioides está relacionado con su efecto depresor sobre el Sistema Nervioso Central, donde se produce sedación, analgesia y depresión respiratoria, de tipo dosis dependiente al disminuir la respuesta de los centros respiratorios del tallo cerebral; ocurre una pérdida de la sensibilidad a la presencia de CO2 y a la estimulación eléctrica. También disminuyen las secreciones gástricas, se induce vasodilatación periférica y se promueve la hipotensión. Cuando hay una sobredosificación, la depresión respiratoria aumenta tanto que lleva al organismo a la apnea, hipoxia o incluso el coma, en algunas ocasiones se produce lesión pulmonar aguda o convulsiones asociadas a la hipoxia, cualquiera de estas complicaciones puede llevar a la muerte [12]. Es importante resaltar que los consumidores crónicos de opioides desarrollan con el tiempo una tolerancia a los efectos de euforia y analgesia, pero no a la depresión respiratoria y sus complicaciones asociadas [11].

Los opioides son una estrategia terapéutica efectiva en el tratamiento del dolor agudo o crónico moderado a severo, siempre que:

   Se hayan agotado las alternativas analgésicas presentes en la Escalera Analgésica avalada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) [13] y no se tengan antecedentes familiares de abuso de drogas.

      El tratamiento dure poco tiempo.

  Se sigan las recomendaciones médicas para su correcto uso, como el consumo en la dosis y la frecuencia prescrita, el monitoreo constante de posibles efectos adversos (disminución de la motilidad intestinal, hipotensión, síncope o depresión respiratoria, comienzos de dependencia) y la advertencia sobre los riesgos de síndrome de abstinencia por suspensión abrupta de la terapia con opioides [14].

El uso seguro de opioides es una responsabilidad compartida que involucra al médico/a prescriptor/a, el usuario/a, los cuidadores/as, el personal de la salud involucrado (farmacéuticos/as, enfermeros/as) y, sin duda, a las políticas públicas sanitarias encaminadas a la prevención del uso inadecuado de opioides.  En este sentido, el Departamento de la Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos generó una estrategia para el manejo la crisis, la cual tiene cinco prioridades básicas: [2]

  1. Mejorar el acceso a los servicios de tratamiento y recuperación
  2. Promover el uso de medicamentos para contrarrestar una sobredosis
  3. Profundizar nuestro conocimiento de la epidemia a través de una mejor vigilancia de la salud pública
  4. Brindar apoyo para investigaciones avanzadas sobre el dolor y la adicción
  5. Fomentar mejores prácticas para controlar el dolor.

En esta última, los y las profesionales de la salud tienen un papel fundamental en el manejo de esta crisis y en la prevención de futuros problemas asociados a los opioides, mediante una prescripción responsable, que asegure el agotamiento de todos los recursos terapéuticos tanto farmacológicos como no farmacológicos para el manejo del dolor antes de recurrir a un opioide, caracterizando conscientemente a los/as pacientes en busca de factores de riesgo que aumenten la probabilidad de generar abuso de los narcóticos, generando espacios de educación sanitaria para los usuarios/as y sus familiares. Así mismo, serán quienes deben asesorar a las personas que abusan de los opioides, generando acceso seguro y oportuno tanto a los medicamentos de rescate (Naloxona) como a la información para el tratamiento de la adicción.

Recomendaciones:

- A la comunidad

Si usted presenta algún dolor crónico asociado a migrañas, dolor de espalda baja, dolor en las articulaciones, dolor neuropático y/o fibromialgia hable con su médico para establecer un esquema primario de terapias físicas, cambios en los hábitos de consumo alimentario, rutinas de sueño, crear rutinas de actividad física, yoga, pilates, recurrir a la acupuntura y otras terapias que ofrece la medicina alternativa, consultas de psicología, etc.; muchas de estas enfermedades tienen una causal por malos hábitos de vida y dificultades en las relaciones interpersonales.

Cualquier individuo que tome opioides corre el riesgo de manifestar adicción, estas sustancias son altamente adictivas porque actúan sobre centros poderosos de recompensa del cerebro debido a la liberación de endorfinas que disminuyen la percepción del dolor y aumentan sentimientos de placer, cuando acaba esta sensación de bienestar, su mente y cuerpo deseen volver a estar inmersos en esa situación nuevamente. Lo anterior, explica el por qué han causado tantos inconvenientes en países como Estados Unidos; el acceso a estas sustancias legalmente como medicamentos está supeditada al ejercicio y ética médica, aunque ilegalmente también se pueden conseguir pero es más común cambiar de medicamentos a sustancias como la heroína fácilmente, una vez se entra en un estado de adicción. Algunos factores de riesgo para generar una adicción son: pobreza, desempleo, antecedentes de depresión, situaciones de estrés, etc.

- Recomendaciones al personal sanitario

Antes de iniciar un tratamiento con opioides para cualquier paciente agote todos los recursos que la medicina convencional y alternativa le brinda, muchos síntomas de dolor son controlados mediante terapias psicológicas, evalúe el riesgo o el beneficio que este medicamento derivado del opio le podría brindar e indague sobre antecedentes de miembros de la familia que tengan problemas con drogas o alcohol. Preguntar al paciente sobre hábitos de consumo de alcohol u otras sustancias ilegales, consumo de medicamentos con los mismos efectos terapéuticos o similares y evite prescribir una mezcla de opioides ya que esta puede ser mortal. Advierta a sus pacientes sobre el no uso de otros opioides que no estén prescritos para él/ella. Evite la prescripción de opioides a mujeres en estado de embarazo con el fin de evitar al bebé un síndrome de abstinencia infantil.

Finalmente, se puede concluir que la divulgación de los problemas relacionados con los opioides es una responsabilidad de los estados ante una industria farmacéutica centrada en la venta de productos sin mesura a pesar de las cientos de muertes que se registran a diario en países como Estados Unidos; la educación sobre el uso seguro de opioides debe impartirse desde colegios, universidades, sitios de trabajo y medios de comunicación masivos ya que todos los individuos somos propensos a sentir dolor pero la opción para su control debe ser la prescrita por un profesional de la salud.


REFERENCIAS

[1] France 24. Donald Trump declara emergencia sanitaria nacional por la crisis de los opioides [Internet]. Página web France 24. 2017. [24 de junio de 2021]. Disponible en: https://www.france24.com/es/20171027-donald-trump-emergencia-sanitaria-opioides

[2] National Institute on Drug Abuse. La crisis de los opioides.[Internet]. Página web DrugAbuse.gov. 2021. [24 de junio de 2021]. Disponible en: https://www.drugabuse.gov/es/informacion-sobre-drogas/los-opioides/la-crisis-de-opioides

[3] France 24. En Estados Unidos y durante la pandemia, 227 personas mueren diariamente por sobredosis. [Internet]. Página web France 24. 2021. [24 de junio de 2021]. Disponible en:https://www.france24.com/es/ee-uu-y-canad%C3%A1/20210305-eeuu-consumo-drogas-opioides-muertes

[4] Skolnick, P. (2018, 6 enero). The Opioid Epidemic: Crisis and Solutions. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 11(58). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28968188/

[6] Kolodny, A. (2015, 18 marzo). The prescription opioid and heroin crisis: a public health approach to an epidemic of addiction. PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25581144/

[7] Skolnick, P. (2018, 6 enero). The Opioid Epidemic: Crisis and Solutions. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 11(58). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28968188/

[8] Skolnick, P. (2018, 6 enero). The Opioid Epidemic: Crisis and Solutions. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 11(58). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28968188/

[9] Redacción Médica. (2020, 18 noviembre). Purdue Pharma pagará la multa farmacéutica más alta. https://www.redaccionmedica.com/secciones/industria/purdue-pharma-multa-farmaceutica-opiaceos-estados-unidos-historia--8985

[10] National Institute on Drug Abuse. Los opiodes.[Internet]. Página web DrugAbuse.gov. 2021. [24 de junio de 2021]. Disponible en: https://www.drugabuse.gov/es/informacion-sobre-drogas/los-opioides

[11] Arul James, Williams John. (2020). Farmacología básica de opioides: una actualización. Sociedad Británica del Dolor. DOI: 10.1177/2049463720911986 Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32537150/

[12] Micromedex. Morphine. [24 de junio de 2021] Disponible en:  https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?navitem=topHome&isToolPage=true#

[13] Puebla Díaz, F. Tipos de dolor y escala terapéutica de la OMS. Oncología Radioterápica 28 (3):139-143 [Internet] 2005. [Consultado 24 de junio de 2021] Disponible en:  https://scielo.isciii.es/pdf/onco/v28n3/06.pdf

[14] Micromedex. Fentanilo. [Internet]. Aplicación web Micromedex. [Consultado 24 de junio de 2021]. Disponible en https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/2AF1C1/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/267B02/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?SearchTerm=Fentanyl&fromInterSaltBase=true&UserMdxSearchTerm=%24userMdxSearchTerm&false=null&=null#

[15] Gutiérrez, G. (2016) Caracterización del cultivo de amapola Papaver somniferum en el municipio de la Cruz (Nariño) y su impacto sobre los recursos flora, fauna, suelo y agua. Trabajo de grado. Universidad Nacional Abierta y a Distancia. Disponible en: https://repository.unad.edu.co/bitstream/handle/10596/12438/2986803.pdf?sequence=1&isAllowed=y 

domingo, 11 de julio de 2021

Alerta INVIMA sobre la comercialización fraudulenta del producto Doriden Plus Compusitum – NF gotas C 19, promocionado para el manejo de COVID-19, que no cuenta con registro sanitario y su comercialización en Colombia es ilegal.


AutoresPaula Alejandra Buitrago Páez y Manuela Peña Salas

El Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) mediante la alerta No. 076-2021 del 13 de Abril de 2021 dio aviso sobre la comercialización fraudulenta del producto Doriden Plus Compusitum–NF gotas C 19 promocionado como tratamiento para el COVID-19 [1]. La entidad informa que el producto no cuenta con un registro sanitario y que en la etiqueta se encuentra un número de registro que no concuerda con la codificación otorgada por el ente regulador. Así mismo, el instituto subraya que en la actualidad las vacunas son la única medida contra la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 puesto que aún no existe ningún producto aprobado para el tratamiento de COVID-19 [1].

En la alerta reportada por el INVIMA, no se indica y tampoco se puede visualizar en la etiqueta, el contenido y composición del producto; al realizar una búsqueda del nombre del producto Doriden Plus Compusitum–NF gotas C 19, en diversas plataformas se encuentra que existe un producto de nombre Doriden, cuyo principio activo es la Glutetimida y su actividad corresponde a la de un hipnótico y sedante [2]. Este fármaco solía utilizarse como una alternativa a los barbitúricos en el tratamiento del insomnio, sin embargo, debido a que puede generar adicción y síndrome de abstinencia se ha visto reemplazado por otros fármacos [2][3]. Al ser un fármaco depresor del sistema nervioso central, que se podría adquirir de manera libre en este producto fraudulento, los usuarios del mismo podrían fácilmente encontrarse bajo riesgo de sufrir accidentes e incluso sobredosis por causa de su consumo. Es importante resaltar que, al no haber una especificación en la etiqueta del producto, ni un registro sanitario válido, no es posible asegurar que el principio activo del producto en cuestión se trate de la Glutetimida.

El producto Doriden Plus Compusitum, al ser un producto sin un registro sanitario autorizado por el INVIMA, es considerado un producto fraudulento, lo cual implica que no se puede garantizar el cumplimiento de criterios de calidad, seguridad y eficacia, siendo su consumo altamente riesgoso y con gran posibilidad de generar eventos adversos, incluida la muerte. Al no contar con registro sanitario, no es posible verificar la información contenida en la etiqueta, lo que imposibilita el conocimiento e indagación sobre su principio activo, contenido, indicaciones y contraindicaciones. Los principales riesgos de adquirir un medicamento fraudulento e ilegal están relacionados con el contenido del producto, puede haber una concentración de principio activo diferente a la esperada, un activo completamente diferente o ingredientes peligrosos que pongan en riesgo la salud de los usuarios. También puede suceder que en el envase haya datos falsificados del fabricante, que el producto haya sido completamente reempacado o producido en condiciones que no cumplen con las Buenas Prácticas de Manufactura y que no haya sido transportado y almacenado correctamente [4].

Figura 1: Producto Doriden Plus Compositum-NF Gotas C19

Al realizar una búsqueda del laboratorio reportado en la etiqueta, responsable de la producción de este producto, no fue posible encontrar ningún laboratorio farmacéutico registrado con ese nombre o certificado para su funcionamiento en Colombia; lo anterior resulta especialmente preocupante pues se desconoce totalmente la procedencia del producto y no existe una figura legal que pueda responder por posibles daños a la salud como resultado del consumo de este medicamento.

La pandemia por COVID-19 generó un aumento de recomendaciones terapéuticas sin ningún tipo de sustento científico, usualmente impulsadas por redes sociales, cadenas de WhatsApp y “Fake News”. El uso de remedios naturales, medicamentos y productos para la limpieza como tratamiento para la infección por SARS-CoV-2 ha generado numerosas intoxicaciones y preocupación por parte de las sociedades médicas y científicas [5]. Pese a los esfuerzos por minimizar la divulgación de este tipo de información y por disminuir la automedicación, siguen existiendo productos promocionados para tratar o curar el COVID-19. Frente a esto, es importante resaltar que actualmente la vacunación es la única medida preventiva contra el COVID-19 y que, hasta la fecha, no existen medicamentos avalados como terapia de esta enfermedad. 

Recomendaciones a la comunidad en general

-En caso de estar consumiendo el producto Doriden Plus Compusitum–NF gotas C 19, suspender inmediatamente su uso.

-Abstenerse de adquirir el producto Doriden Plus Compusitum–NF gotas C 19.

-Abstenerse de adquirir medicamentos o suplementos dietarios sin registro sanitario, recomendados por páginas web, cadenas de WhatsApp o redes sociales, y de adquirirlos en establecimientos no habilitados para su venta, como plazas de mercado y tiendas naturistas no autorizados.

-En caso de conocer establecimientos donde se comercialice este producto, reportar inmediatamente al INVIMA o al ente territorial de salud competente.

-Abstenerse de seguir recomendaciones terapéuticas no brindadas por un profesional de la salud idóneo.

-En caso de presentar algún evento adverso asociado al consumo de este producto, reportar inmediatamente a su médico tratante y al INVIMA mediante la siguiente ruta en su página web: “Medicamentos y productos biológicos”- “Reporte de eventos adversos para pacientes” o mediante los links encontrados al final del documento.

-Revisar la información contenida en la etiqueta de los productos adquiridos, haciendo énfasis en las indicaciones, contraindicaciones, fecha de vencimiento y registro INVIMA.

Recomendaciones a profesionales de la salud

-En caso de encontrar pacientes que consuman Doriden Plus Compusitum – NF gotas C 19, se debe indicar su suspensión inmediata e informar sobre los posibles peligros para la salud por su consumo.

-Realizar educación sanitaria sobre los riesgos de seguir recomendaciones terapéuticas provenientes de redes sociales, cadenas de WhatsApp, páginas web o no profesionales de la salud.

-Notificar al Invima sobre la adquisición del producto mencionado.

-Realizar farmacovigilancia activa en búsqueda de efectos adversos generados por el producto en mención y notificar oportunamente al INVIMA.

Si usted desea reportar algún efecto adverso de Doriden Plus Compusitum – NF gotas C 19 contacte el Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, a la línea 294 8700 Ext: 3916, 3921 y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.

Si usted desea reportar ante el INVIMA un producto falsificado, fraudulento, adulterado o alterado de Doriden Plus Compusitum – NF gotas C 19 ingrese al siguiente enlace https://www.invima.gov.co/peticiones-quejas-reclamos-y-sugerencias y dé click en la pestaña “Denuncie aqui” o llame a la línea gratuita 018000 122220 o al call center (57)(1) 742 2121 Opción (6).

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace.

REFERENCIAS

[1] INVIMA. Alerta sanitaria No° 076-2021 [Internet]. Página web INVIMA. 2021. [23 de junio de 2021]. Disponible en:

https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Abril/Alerta%20No_%20%23076-2021%20-%20Doriden%20Plus%20Compusitum%20%E2%80%93%20NF%20gotas%20C%2019%20.pdf

[2] Micromedex. Glutethimide [Internet]. Micromedex. 2021. [23 de junio de 2021]. Disponible en: https://www-micromedexsolutions-com./micromedex2/librarian/CS/4CD280/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/C29E62/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.IntermediateToDocumentLink?docId=0160&contentSetId=31&title=GLUTETHIMIDE&servicesTitle=GLUTETHIMIDE#

[3] DrugBank. Glutethimide [Internet]. DrugBank. 2021. [23 de junio de 2021]. Disponible en: https://go.drugbank.com/drugs/DB0143

[4] Boehringer Ingelheim. Peligros de los medicamentos falsificados [Internet]. Boehringer Ingelheim. [23 de junio de 2021]. Disponible en: https://www.boehringer-ingelheim.mx/sosteniblidad/sobre-nosotros/peligros-de-los-medicamentos-falsificados

[5] INVIMA. Alerta sanitaria No° 081-2020 [Internet]. Página web INVIMA. 2020. [23 de junio de 2021]. Disponible en: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2020/Mayo/Alerta%20No_%20%23081-2020%20-%20Dio%CC%81xido%20de%20Cloro_vff.pdf 

[6] Glatt MM. Doriden. Br Med J. 1956;1(4962):346.

domingo, 4 de julio de 2021

La FDA alerta a los profesionales de la salud y a los investigadores clínicos de oncología sobre la eficacia y los posibles problemas de seguridad con Atezolizumab en combinación con Paclitaxel para el tratamiento del cáncer de mama


Autores: María Camila Vera Sierra y Sergio Andrés Rodríguez Polania.

En agosto de 2020, la FDA alertó al personal sanitario que a raíz de un estudio clínico en Fase 3 para el tratamiento de cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico inoperable, previamente no tratado, combinando Atezolizumab con Paclitaxel no resultó positivo; por lo que es importante tener conocimiento público que no existe evidencia de mejoría para estos pacientes y en consecuencia se deben suspender todas las terapias que se estén llevando a cabo con esta combinación de citostáticos [1].

El Atezolizumab es un medicamento antineoplásico cuyo mecanismo de acción es ser un inhibidor del punto de control inmune de anticuerpos monoclonales humanizados que se une al ligando de muerte programada 1 (PD-L1) para prevenir selectivamente la interacción entre los receptores de muerte celular programada-1 (PD-1) y B7 [2] (también conocido como CD80), sin dejar de permitir la interacción entre PD-L2 y PD-1; PD-L1 es una proteína de punto de control inmunológico expresada en células tumorales y células infiltrantes de tumores y regula negativamente la función de células T antitumorales uniéndose a PD-1 y B7.1; el bloqueo de las interacciones de PD-1 y B7.1 restaura la función de las células T antitumorales [3, 4]. Por otro lado, el Paclitaxel (unido a proteínas) es una formulación de nanopartículas de Paclitaxel unidas a albúmina que también promueve el ensamblaje de microtúbulos al mejorar la acción de los dímeros de tubulina, estabilizar los microtúbulos existentes e inhibir su desensamblaje, interfiriendo con la fase mitótica tardía G2 e inhibiendo la replicación celular. También puede distorsionar los husos mitóticos, lo que resulta en la rotura de los cromosomas. El Paclitaxel también puede suprimir la proliferación celular y modular la respuesta inmunitaria [5].

En cuanto a los efectos adversos relacionados con el Atezolizumab se puede presentar, con mayor prevalencia, hipertensión, alopecia, erupciones cutáneas, estreñimiento, artralgia, astenia, neuropatía, tos, disnea, miocarditis, síndrome de Stevens-Jhonson, hipotiroidismo, entre otros [6]. Para el Paclitaxel, se han encontrado los siguientes efectos adversos: alopecia, diarrea, náuseas, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, reacción de hipersensibilidad de cualquier grado, artralgia y mialgia, fibrilación auricular, arritmias cardiacas, extravasación en el lugar de la inyección, neuropatía periférica, entre otros [7].

Ambos medicamentos presentan interacciones moderadas, se pueden encontrar datos sobre el uso de Atezolizumab en mujeres embarazadas [8]. Sin embargo, su mecanismo de acción sugiere que Atezolizumab puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo. Una revisión de la literatura sobre los efectos de la reproducción informó que una función principal de la vía PD-L1 / PD-1 implica mantener la tolerancia inmune materna del feto, preservando así el embarazo. Los estudios en animales demostraron que la inhibición de la vía PD-L1 / PD-1 puede conducir a un mayor riesgo de rechazo relacionado con el sistema inmunológico y, en última instancia, muerte fetal [8], y el Paclitaxel (unido a proteínas) aunque no reporta casos en seres humanos, existen reportes in vivo en animales donde se puede evidenciar a partir de su mecanismo de acción que las partículas unidas a proteínas de Paclitaxel pueden causar daño fetal cuando se administran durante el embarazo. En animales, las ratas a las que se les administraron partículas unidas a proteínas de Paclitaxel durante los días 7 a 17 de gestación, en dosis cercanas al 2% de la dosis humana máxima diaria recomendada en función del área de superficie corporal, experimentaron toxicidades embriofetales”[9].

También hay reportes de interacción en pacientes lactantes con Atezolizumab, aunque no se conoce con claridad el mecanismo de acción que genera dicha interacción, hasta el momento se desconoce si Atezolizumab se excreta en la leche materna o si su uso durante la lactancia afecta negativamente a la producción de leche o al lactante. Aunque se ha comprobado que la IgG humana se excreta en la leche materna, se desconoce el potencial de absorción y daño infantil [8] y el Paclitaxel (unido a proteínas) afecta la producción de leche o afectan al lactante como se evidencia en los estudios con animales donde la administración intravenosa de Paclitaxel radiomarcado estuvo presente en la leche de ratas lactantes, con concentraciones de radiactividad en la leche más altas que en el plasma, disminuyendo en paralelo con las concentraciones plasmáticas [9].

Durante el ensayo clínico realizado se evidenció que el tratamiento con Atezolizumab y Paclitaxel no redujo significativamente el riesgo de progresión del cáncer y muerte en comparación con placebo y Paclitaxel en la población PD-L1 positiva. Además, los resultados provisionales de supervivencia global favorecieron a Paclitaxel + placebo, sobre Paclitaxel + Atezolizumab tanto en la población PD-L1 positiva como en la población total [1].

Es importante resaltar que en Latino América entre el 30 y 40% de los casos de cáncer de mama son diagnosticados en etapa metastásica lo que influye en la calidad de vida de los pacientes y el costo elevado de las terapias en el estadio avanzado [10]. Según la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos en Colombia, el Paclitaxel está indicado para el tratamiento inicial del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado en una combinación con Antraciclina o Trastuzumab, si la Antraciclina no es adecuada; aunque el Paclitaxel está indicado como agente terapéutico para otros estadios y etapas de cáncer de mama. Otra de las combinaciones aprobadas en Colombia, es Paclitaxel + Doxorrubicina, aunque debe ponerse atención a la monitorización de la función cardiaca y previo al inicio de esta terapia, cada paciente debe someterse a un estudio cardíaco (examen físico, ECG, etc.). Gemcitabina, en combinación con Paclitaxel, está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama no resecable, localmente recurrente o metastásico, que han recaído luego de recibir quimioterapia adyuvante. Dentro de las nuevas indicaciones se encuentra Tykerb en combinación con Capecitabina, aunque este medicamento también requiere supervisión médica por cardiología [11].

No sustituya el Paclitaxel (unido a proteínas) con Paclitaxel (convencional) cuando se use en combinación con Atezolizumab para el tratamiento de TNBC [15].El Atezolizumab no está indicado para su uso en combinación con Paclitaxel (convencional) para el tratamiento del cáncer de mama en Colombia[14].Recomendaciones a profesionales de la salud: El Atezolizumab en combinación con Paclitaxel no está aprobado para su uso en cáncer de mama. Sin embargo, Atezolizumab en combinación con Paclitaxel(unido a proteínas), una terapia de combinación diferente, está actualmente aprobada para el tratamiento de pacientes adultos con CMTNm cuyos tumores expresan PD-L1 y también como pieza clave para el tratamiento de Cáncer de mama (irresecable localmente avanzado o metastásico triple negativo, en pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 [células inmunes infiltrantes teñidas con PD-L1 de cualquier intensidad que cubren ≥1% del área del tumor])[5]por lo que afirma que “la aprobación continua de Atezolizumab en combinación con Paclitaxel unido a proteínas puede depender del beneficio comprobado del tratamiento en ensayos adicionales [13].

  • Cuando se administra el Paclitaxel (unido a proteínas) como parte de un régimen de quimioterapia de combinación, la secuencia de administración puede variar según el régimen de dosificación[9].
  • Hacer un ajuste de dosis para el Atezolizumab en aquellos casos donde las reacciones adversas puedan afectar la integridad del paciente [16].
  • Se debe monitorear el sitio de aplicación del Paclitaxel (unido a proteínas) durante la infusión con el fin de evitar la extravasación. Limitar la duración de la perfusión a 30 minutos puede reducir el riesgo de reacciones locales relacionadas con la perfusión [16].

Recomendaciones a la comunidad en general:

  • Consultar al médico tratante si se encuentra en período de lactancia materna durante el tratamiento con Atezolizumab, ya que no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de Atezolizumab [10]
  • Use las precauciones adecuadas para recibir, manipular, almacenar, preparar, dispensar, transportar, administrar y desechar ya que el PACLITAXEL (unido a proteínas) es considerado un agente peligroso [13].
  • Consultar con el médico tratante cualquier reacción adversa que presente luego de la administración de los medicamentos, y no suspender el tratamiento ni realizar cambios en el régimen de dosificación o dosis hasta que su médico tratante lo apruebe. 

Por favor reportar al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 2948700 Extensión 3916, 3921, y 3847 o el correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.

Para más información sobre esta alerta, siga el siguiente enlace:

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-alerts-health-care-professionals-and-oncology-clinical-investigators-about-efficacy-and

REFERENCIAS

[1] FDA U.S. Food & Drug Administration. (August 8th, 2020). FDA alerts health care professionals and oncology clinical investigators about efficacy and potential safety concerns with atezolizumab in combination with paclitaxel for treatment of breast cancer. Disponible en:   https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-alerts-health-care-professionals-and-oncology-clinical-investigators-about-efficacy-and

[2] Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, et al. Atezolizumab como tratamiento de primera línea en pacientes no elegibles para cisplatino con carcinoma urotelial localmente avanzado y metastásico: un ensayo de fase 2, multicéntrico, de un solo brazo. Lancet. 2017; 389 (10064): 67-76. [PubMed 27939400]

[3] Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, et al. Atezolizumab en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado y metastásico que han progresado después del tratamiento con quimioterapia basada en platino: un ensayo de fase 2, multicéntrico, de un solo brazo. Lancet. 2016; 387 (10031): 1909-1920. doi: 10.1016 / S0140-6736 (16) 00561-4 [PubMed 26952546]

[4] Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M y col. Atezolizumab versus docetaxel para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (POPLAR) previamente tratado: un ensayo controlado aleatorizado de fase 2, multicéntrico y abierto. Lancet. 2016; 387 (10030): 1837-1846. [PubMed 26970723]

[5] V H Bermúdez-Morales, M en CI, II; O Peralta-Zaragoza, M en CI, II; V Madrid-Marina, Terapia génica con citocinas contra cáncer cervicouterino ISSN 0036-3634 Salud pública Méx vol.47 no.6 Cuernavaca nov./dic. 2005. Disponible en: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0036-36342005000600011 revisado el 7 de junio de 2021

[6] IBM Micromedex. Atezolizumab. Medication Safety: Adverse Effects. Disponible en: https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?navitem=headerLogout#

[7] IBM Micromedex. Paclitaxel. Medication Safety: Adverse Effects. Disponible en: https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?navitem=topHome&isToolPage=true#

[8]Product Information: ABRAXANE(R) intravenous injection suspension, paclitaxel protein-bound particles intravenous injection suspension. Celgene Corporation (per FDA), Summit, NJ, Aug, 2020.

[9] Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al; IMpassion130 Trial Investigators. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108-2121. doi:10.1056/NEJMoa1809615 [PubMed 30345906]

1. [10] Organización Panamericana de la Salud PAHO. (2018) Cáncer de Mama en las Américas. Disponible en: https://www.paho.org/sites/default/files/Cancer-mama-Americas-factsheet-ES%20%281%29.pdf

1. [11] INVIMA. (Diciembre, 2013) Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos Acta N° 53, Sesión Extraordinaria. Disponible en: https://www.invima.gov.co/documents/20143/1266661/Acta+No+53+de+2013+SEMPB+final.pdf/96c2b56a-44c9-ec79-8303-60f0de9bc459?t=1561674575621

[12] INVIMA. Consulta Datos de Productos. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[13] Product Information: TECENTRIQ(R) intravenous injection, atezolizumab intravenous injection. Genentech, Inc (per manufacturer), South San Francisco, CA, Apr, 2018.

[14] Schmid P, Rugo HS, Adams S, et al; IMpassion130 Investigators. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(1):44-59. doi:10.1016/S1470-2045(19)30689-8 [PubMed 31786121]

2. [15] West H, McCleod M, Hussein M, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (Impower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(7):924-937. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30167-6. [PubMed 31122901]

3. [16] Galsky MD, Arija JÁA, Bamias A, et al; Grupo de estudio IMvigor130. Atezolizumab con o sin quimioterapia en el cáncer urotelial metastásico (IMvigor130): un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo. Lancet . 2020; 395 (10236): 1547-1557. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30230-0 [PubMed 32416780 ]

4. [17]Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos; Centros de Control y Prevención de Enfermedades; Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional. Lista de NIOSH de antineoplásicos y otros medicamentos peligrosos en entornos de atención médica 2016. https://www.cdc.gov/niosh/docs/2016-161/ . Actualizado en septiembre de 2016. Consultado el 21 de junio de 2021.

[18] Schmid P, Adams S, Rugo HS y col. Atezolizumab y nab-paclitaxel en cáncer de mama avanzado triple negativo. N Engl J Med. 2018; 379 (22): 2108-2121. [PubMed 30345906]

INVIMA alerta sobre unidades fraudulentas del producto Keytruda® (pembrolizumab 100 mg/4ml) lote S027909.

Segui @CIMUNCOL Autores: María Camila Rodríguez Pallares y Daniel Alberto Rojas Torres El 4 de agosto de 2021, el Instituto Nacional de Vig...