miércoles, 9 de diciembre de 2020

¿Sabía usted que los medicamentos AINE durante el embarazo y a partir de las 20 semanas en adelante pueden reducir el nivel de líquido amniótico?


Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), son medicamentos ampliamente utilizados en todo el mundo y son base de la terapia de primera línea para tratar el dolor y la fiebre de diferentes afecciones médicas a corto y largo plazo. Los más utilizados son la aspirina, el acetaminofén, el ibuprofeno, el diclofenaco, la indometacina y el naproxeno. Todos los AINE comparten acciones antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias, con la excepción del acetaminofén, que carece en gran medida de actividad antiinflamatoria [1]. Estos medicamentos actúan bloqueando la producción de ciertas enzimas en el cuerpo que causan inflamación. Los AINE son medicamentos disponibles con y sin receta médica (venta OTC), y están disponibles solos y combinados con otros medicamentos. Comparten ciertos efectos secundarios comunes, que incluyen dolor de estómago, estreñimiento, diarrea, úlceras, ardor de estómago, náuseas, y vómitos. [2]

El mecanismo de acción para generar analgesia de estos medicamentos está basado en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas impidiendo la sensibilización de los nociceptores aferentes primarios, esta inhibición se da en la vía de la ciclooxigenasa COX , esta enzima se presenta en dos isoformas la ciclooxigenasa 1 (COX-1) que tiene funciones fisiológicas en el mantenimiento de la protección gástrica, flujo renal, agregación plaquetaria, en el endotelio vascular entre otras y  la ciclooxigenasa 2 (COX-2) que es la isoenzima que es inducida por los mediadores de la inflamación en condiciones patológicas. La expresión de estas isoenzimas en el sistema nervioso central, se da en los ganglios raquídeos en pequeños cuerpos de neuronas aferentes primarias las cuales están encargadas  de conducir el mensaje de dolor de la periferia hasta el asta dorsal de la médula espinal. [3]

Al ser los AINES medicamentos que pueden ser adquiridos fácilmente en una farmacia sin requerirse fórmula médica, son de amplio uso por la población sin restricción ni concientización. Esta población incluye mujeres en estado de embarazo las cuales  podrían estar causando daño al feto con el consumo de estos medicamentos sin siquiera saberlo. (Un estudio de cohorte prospectivo en Noruega encontró que el 7,2% de las mujeres embarazadas de su población usaban un AINEs durante el embarazo y practicaban comúnmente la automedicación). [4]

Consumo de AINEs y sus problemas en el embarazo

Durante el embarazo los medicamentos de tipo  AINEs, están contraindicados después del segundo trimestre, sin embargo, se encuentra que son de amplia utilización durante el primer trimestre, son utilizados para el tratamiento de dolores de cabeza, dolor en las articulaciones, artritis, reducción de la fiebre, prevención de enfermedades cardíacas o por otras razones e indicaciones por lo cual se encuentran entre los medicamentos de mayor  uso con o sin prescripción. Sin embargo, estos  medicamentos deben utilizarse con precaución durante el embarazo, pues se ha reportado que durante el primer trimestre del embarazo se pueden presentar malformaciones, esto dado porque en esta etapa embrionaria las células se multiplican muy rápidamente formando el cuerpo del feto,   según un estudio se reportó que la administración de ácido acetilsalicílico  (aspirina) frecuentemente  y a dosis altas aumenta el riesgo de presentar estas anomalías congénitas [5].

Por otra parte, se encuentra que a partir de la 28/30 semana de embarazo los AINEs, exceptuando el paracetamol, están contraindicados por estar relacionado con toxicidad fetal/neonatal [6][7]. Esto debido a que, aproximadamente entre las semanas 20 y 32 de gestación ocurre un aumento exponencial en el desarrollo de las nefronas y esta nefrogénesis suele completarse hacia la trigésima sexta semana de gestación, por lo que en esta etapa la orina fetal pasa a ser la principal fuente de líquido amniótico, con una contribución de 300 ml / kg de peso fetal / día [8] [9].  Por tanto, los problemas renales en el feto pueden provocar niveles bajos de este líquido (oligohidramnios), afectando así su desarrollo prenatal. Esto porque, el líquido amniótico ayuda a proporcionar un espacio físico para el movimiento fetal el cual se requiere para la maduración neuromusculoesquelética, es esencial para el crecimiento normal de los pulmones, permite el desarrollo del tracto gastrointestinal, protege al feto del trauma y tiene propiedades bacteriostáticas [10] [2].

Mecanismo de toxicidad fetal

El mecanismo por el cual los AINE inducen disfunción renal está relacionado con su interferencia en la síntesis de prostaglandinas, al inhibir reversiblemente las dos isoformas principales de la enzima ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2). El bloqueo de la síntesis de prostaglandinas por los AINEs y la disminución de la activación de los receptores de prostaglandinas reducen la perfusión renal. Esto puede causar complicaciones renales graves, aunque raras, en lactantes expuestos a AINES en el útero [11]. Además, durante el periodo de gestación fetal la función fisiológica de la prostaglandinas derivadas de la COX -1 y COX-2  sobre los riñones  no se limita a la acción vasodilatadora sobre las arteriolas eferentes glomerulares que permite controlar la tasa de filtración glomerular junto con la angiotensina II, sino que también tiene participación en la promoción y el control de la nefrogénesis.

Adicionalmente, durante el periodo perinatal las prostaglandinas son esenciales para el mantenimiento de la función tubular y en el flujo sanguíneo  renal [12].  Los efectos del daño renal fetal por la administración de AINE durante el embarazo, van desde el fenómeno de oligohidramnios hasta una falla renal letal en recién nacidos. Los mecanismo por los cuales se presenta la disminución de la orina fetal se relacionan con el glomérulo y los segmentos tubulares, estudios  en humanos han demostrado que la administración de AINE disminuye la tasa de filtración glomerular como consecuencia en la reducción de flujo sanguíneo renal e incrementa la osmolaridad de la orina [9]

Toxicidad de AINEs

Algunos estudios reportados evidencian que la indometacina se ha utilizado además de analgésico y antiinflamatorio, como agente tocolítico para prevenir las contracciones uterinas prematuras, y para tratar el polihidramnios (acumulación de demasiado líquido amniótico) [13]. Aunque complicaciones renales parecen ser poco comunes, es importante saber que se han descrito varios casos de insuficiencia renal grave o irreversible, que provocan oligohidramnios y hasta muerte perinatal después de una semana de exposición a indometacina en el útero [12] [2]. También, casos adicionales en los que se detectaron niveles bajos de líquido amniótico durante el embarazo, regresando el volumen de líquido a la normalidad después de suspender el AINE [2].

Otro AINE reportado es el ácido acetil salicílico, donde a partir del tercer trimestre se debe disminuir la regularidad de su uso, debido a que se une de forma irreversible a ambas isoformas de COX, el efecto renal es mayor y aumenta la probabilidad de presentarse oligohidramnios, además de hemorragias durante el parto y malformaciones. Sin embargo, las dosis de analgésicos individuales no parecen representar un mayor riesgo [14].

Por otra parte, el uso de AINEs como el ibuprofeno y el diclofenaco se puede considerar en los dos primeros trimestres para la terapia antiinflamatoria. Desde la semana 28 en adelante, el uso (repetido) de estos agentes para indicaciones antiinflamatorias o analgésicas está relativamente contraindicado. Es decir, solo en casos especiales,  teniendo en cuenta la relación riesgo-beneficio y siguiendo las recomendaciones. Por ejemplo, el Ibuprofeno es el medicamento de elección en los raros casos de ataques de gota durante el embarazo, se debe controlar la circulación fetal con regularidad (una o dos veces por semana) con ecografía (Doppler) y se debe suspender la medicación tan pronto como aparezcan los signos de constricción ductal, además de descartarse el oligohidramnios [14].

Debido a estas circunstancias se cuenta con alternativas terapéuticas como el paracetamol cuando se requiera analgesia y/o  antipiresis, pues se puede utilizar en las dosis habituales en cualquier etapa del embarazo [14]. También, cuando se requiera analgesia y en los casos inflamación, se recomienda el uso de corticosteroides excepto la dexametasona y betametasona,  ya que para estos dos medicamentos se han descrito varios efectos adversos entre los que se encuentran; crecimiento intrauterino restringido abreviado como CIR, reducción significativa del perímetro craneal proporcional al número de ciclos administrados, disminución del peso del pulmón, retraso del neurodesarrollo, supresión funcional adrenal y una mayor incidencia de evolución adversa en pacientes que reciben  tres o más dosis.   [6][7].

MENSAJE CLAVE

   Se ha encontrado que el uso de AINEs en mujeres embarazadas puede inducir disfunción renal luego de la semana 20 de embarazo, provocando disminución de líquido amniótico y con esto un desarrollo prenatal inadecuado.  Por lo que se recomienda evitar su uso en esta etapa de embarazo; con excepción del paracetamol.  

    Si un profesional de salud evalúa que es necesario el uso de AINEs entre las 20 y 30 semanas de embarazo, debe limitarse a la dosis eficaz más baja durante el menor tiempo posible. Además, de realizar una monitorización ecográfica del líquido amniótico si el tratamiento con AINEs se extiende más allá de las 48 horas y siempre siguiendo las guías de práctica clínica.

  Es importante el uso racional de medicamentos en mujeres en estado de embarazo; en el caso de los antiinflamatorios no esteroideos, por su facilidad de adquisición al ser de venta OTC es importante no automedicarse. Cualquier medicamento debe ser prescrito por un profesional de salud, o asesorada por un farmacéutico.

CONCLUSIONES

   Los AINES son medicamentos utilizados para el dolor y la fiebre, y al ser comercializados de venta libre OTC aumenta su mal uso, en especial por la automedicación. Según la FDA el consumo de estos medicamentos en mujeres embarazadas con 20 semanas o más, puede provocar daño renal en el feto, disminuyendo  el volumen de líquido amniótico. Por lo que se recomienda evitar su uso.

  Los AINES al bloquear la síntesis de prostaglandinas y reducir la activación de sus receptores, disminuyen la perfusión renal, lo que disminuye la mayor fuente de líquido amniótico, la orina  fetal. Por lo que se recomienda usarlos teniendo en cuenta su relación riesgo-beneficio, o como mejor opción realizar una sustitución terapéutica.

El uso irracional de medicamentos es un problema de salud pública. En mujeres embarazadas la automedicación es un aspecto muy delicado, pues, aunque algunos medicamentos sean de venta OTC, no quiere decir que no exista un riesgo para el feto. Por ello  cualquier consumo de este tipo de medicamentos debe ser prescrito por el profesional de salud. 

REFERENCIAS

  1. Kassaw, Chalelgn, and Nasir Tajure Wabe. “Pregnant women and non-steroidal anti-inflammatory drugs: knowledge, perception and drug consumption pattern during pregnancy in ethiopia.” North American journal of medical sciences.2012; 4 (2)
  2. FDA. FDA recommends avoiding use of NSAIDs in pregnancy at 20 weeks or later because they can result in low amniotic fluid. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-recommends-avoiding-use-nsaids-pregnancy-20-weeks-or-later-because-they-can-result-low-amniotic (consultado el 19 de Noviembre 2020)
  3. Rivera-Ordoñez A. AINES: Su mecanismo de acción en el sistema nervioso central. Revista Mexicana de Anestesiología. 2006; Vol. 29. (1) :36-40
  4. Efectos del ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno y piroxicam en el curso del embarazo y el resultado del embarazo: un estudio de cohorte prospectivo.Nezvanova-Henriksen K, Spigset O, Nordeng HBJOG. 2013 Jul; 120 (8): 948-59.
  5. Eran Kozer, Shekoufeh Nikfar, Adriana Costei, Rada Boskovic, Irena Nulman, Gideon Koren. Aspirin consumption during the first trimester of pregnancy and congenital anomalies: A meta-analysis. American Journal of Obstetrics and Gynecology.2002; 187 (6), 1623-1630.
  6. Sosa L. Farmacoterapia durante el embarazo. Arch Med interna. 2009;31(4):87-92
  7. Rodríguez-Pinilla E, Martinez-Frias M. Tratamiento farmacológico de la mujer embarazada: fármacos contraindicados durante la gestación. Medicina de Familia. SEMERGEN. 2010; 36(10):579-585
  8. Rosenblum, Stacy et al. Renal development in the fetus and premature infant. Seminars in fetal & neonatal medicine. 2017; 22 (2), 58-66.
  9. Boubred F, Vendemmia M, Garcia-Meric P, Buffat C, Millet V, Simeoni U. Effects of maternally administered drugs on the fetal and neonatal kidney. Drug Saf. 2006;29(5):397-419.
  10. F. Gary Cunningham, Kenneth J. Leveno, Steven L. Bloom, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Brian M. Casey, Catherine Y. Spong. Williams Obstetricia. Capítulo 11: Líquido amniótico.  Edición 25. Ciudad de México: McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A; 2018. Disponible  en: https://accessmedicina-mhmedical-com.ezproxy.unal.edu.co/content.aspx?sectionid=229282619&bookid=2739&Resultclick=2#1166848271. [Consultado 01 Diciembre de  2020)
  11. Campbell, S., Clohessy, A., O'Brien, C., Higgins, S., Higgins, M. y McAuliffe, F. (2017). Anhidramnios fetales después del uso de fármacos antiinflamatorios no esteroides maternos durante el embarazo. Medicina obstétrica , 10 (2), 93–95.
  12. Cuzzolin L, Dal Cerè M, Fanos V. NSAID-induced nephrotoxicity from the fetus to the child. Drug Saf. 2001 Jan;24(1):9-18.
  13. Shen O, Rabinowitz R, Lavie O, Aboulafia Y, Diamant YZ. Good fetal outcome following prolonged indomethacin induced anhydramnios. Case report. J Perinat Med. 1995;23(3):233-6.
  14. C. Schaefer, P. Peters, R.E. Miller (Eds.). Drugs During Pregnancy and Lactation, Treatment Options and Risk AssessmentEdición 2. Amsterdam: Elsevier; 2007, 28-56.  

 

domingo, 6 de diciembre de 2020

Comercialización fraudulenta del lote 13318EV del producto NALOXONE HYDROCHLORIDE 0.4MG/ML.

El 3 de Noviembre de 2020 la dirección de Medicamentos y productos Biológicos del instituto nacional de medicamentos y alimentos INVIMA en la alerta No. 172-2020, informa la comercialización fraudulenta del lote 13318EV del producto NALOXONE HYDROCHLORIDE 0.4MG/ML. Este, por ser un producto que no cuenta con registro sanitario por ende no ha brindado soportes de eficacia, seguridad y calidad. Además de comunicar las medidas a los diferentes actores en la cadena del medicamento como evitar la comercialización del producto y el reporte de eventos adversos asociados a este medicamento a la red nacional de farmacovigilancia1.

La Naloxona es un compuesto sintético el cual presenta una actividad de tipo antagonista puro el que genera un bloqueo competitivo sobre los receptores opioides mu-, kappa-, y delta que se encuentran en sistema nervioso central. Su principal uso terapéutico es como antídoto en caso de una sobredosis accidental en los pacientes tratados con opioides, o para aquellos que la emplean como droga de abuso ya que en ambos casos debido a la intoxicación se pueden presentar una depresión respiratoria que comprometa la vida de la persona, por sus características farmacodinámicas no presenta una actividad agonista sobre los receptores opioides, por lo que se espera que la administración de dosis elevadas no produzca efectos depresores respiratorios, permitiendo  una utilización de forma segura inclusive en condiciones extrahospitalarias 2,  este desarrollo se ha dado principalmente en Estados Unidos a raíz de la crisis de opioides 3.  

Los efectos adversos más comunes son de dos tipos; los neurológicos como el dolor de cabeza y  el mareo y los de tipo dermatológico como  el enrojecimiento en el sitio de administración; entre los  que se presentan con menor frecuencia pero que tienen relevancia cardiovascular y respiratoria son:  la modificación hipertensión arterial, taquicardia, fibrilación ventricular y edema pulmonar, en los pacientes que presentan dependencia a los opioides se pueden manifestar el síndrome de abstinencia aguda inclusive para los hijos de las madres con cuadros de  adicción y en el caso de la mujeres embarazadas adictas se puede precipitar el parto3, 4. La guía de práctica clínica para el manejo de sobredosis de opioides en Colombia habla de la principal  reacción adversa a este tipo de medicamentos es principalmente la depresión respiratoria que puede llevar a coma y muerte, el tratamiento recomendado para los pacientes en estado de sobredosis de opioides es estabilizar sus funciones vitales y la administración de naloxona que antagoniza los opioides efectivamente, por tanto revierte efectos como la depresión respiratoria 5.

Según la OMS un medicamento falsificado corresponde “Aquel que deliberada y fraudulentamente se hace pasar por otro, ocultando su identidad y origen, por lo que su calidad es impredecible, porque no contiene la cantidad adecuada de ingrediente activo, no tiene el ingrediente activo adecuado o no contienen ni siquiera un ingrediente activo, incluyendo los casos que tienen sustancias tóxicas”6. En Colombia un producto farmacéutico fraudulento se refiere a el producto que es elaborado en un establecimiento sin licencia de funcionamiento , en laboratorios que no tienen autorización para su fabricación, el que utiliza el envase, empaque o rótulo diferente al autorizado, el que es introducido al país sin cumplir con los requisitos técnicos y legales del decreto 677 de 1995, de la República de Colombia, aún en los caos que cumpla con la marca, apariencia o características generales de un producto legítimo y oficialmente aprobado, sin serlo o en aquellos casos que no esté amparado con Registro Sanitario 7. En este caso es importante resaltar que de administrarse el producto fraudulento a un paciente no se obtendrá el efecto farmacológico esperado de Naloxona por lo cual puede verse comprometida la vida del paciente de manifestar el evento de depresión respiratoria.

En Colombia, la naloxona es un medicamento que está incluido en el Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC y su venta está condicionada con fórmula facultativa 5. Se encuentra aprobada por el INVIMA como antídoto para el tratamiento por sobredosis de opioides.

Tabla 1. Productos disponibles en Colombia

Principio activo

Nombre del producto

Registro sanitario

Estado del registro

NALOXONA CLORHIDRATO

NALOXONA 0,4 MG/ML. SOLUCIÓN INYECTABLE

INVIMA 2019M-0019124

Vigente

NALOXONA CLORHIDRATO DIHIDRATO EQ. NALOXONA CLORHIDRATO ANHIDRA

NALOXONA CLORHIDRATO DIHIDRATO EQ. NALOXONA CLORHIDRATO ANHIDRA

INVIMA 2015M-0016254

 

Vigente

NALOXONA

NALOXIV

INVIMA 2020M-0015563-R1

En tramite renov

NALOXONA CLORHIDRATO

NALOXONA CLORHIDRATO SOLUCION INYECTABLE 0.4 MG

INVIMA 2016M-0005304-R1

Vigente

NALOXONA CLORHIDRATO USP

NALOXONA HCL INYECTABLE 0.4 MG/ML

M-007414

Vencido

NALOXONA CLORHIDRATO USP

NARCAN AMPOLLAS

INVIMA M-008458-R1

Vencido

Fuente: INVIMA

Según los lineamientos para el manejo de sobredosis de opioides de 2017 emitida por el  Minsalud, las rutas para adquirir  la naloxona son: instituciones prestadoras de servicios de salud, servicios de atención integral al consumidor de sustancias psicoactivas y servicios farmacéuticos (droguerías y farmacias)5.  Pero se encuentra que no se está ejecutando a cabalidad la distribución de la naloxona en todos los canales mencionados, pues específicamente en la mayoría de droguerías no se consigue, aun presentando la prescripción exigida. Por lo que se recomienda a las autoridades correspondientes, implementar prontamente los mecanismos para el cumplimiento, pues de esta manera se mejora el acceso al medicamento.

RECOMENDACIONES

 Recomendación a profesionales de la salud

        Informarles a sus pacientes acerca de identificar las señales de sobredosis de opioides, (depresión respiratoria, pupilas puntiformes o miosis y depresión del nivel de conciencia), asi como el correcto manejo de esta situación y el uso adecuado de la Naloxona, para brindar una respuesta provisional de emergencia apropiada.

        Si identifica el lote # 13318EV de NALOXONE HYDROCHLORIDE 0.4MG/ML, abstenerse de su administración y denunciar al distribuidor ante el INVIMA. Además de reportar ante el programa Nacional de Farmacovigilancia.   

        Verificar la calidad del medicamento antes de administrarse. Realizar un correcto control de calidad al momento en la recepción de la Naloxona,inspeccionando visualmente para identificar partículas y decoloración, problemas en el etiquetado y verificación del registro sanitario  en la página del INVIMA que debe coincidir con la presentación y concentración del medicamento que se desea verificar.

        La información de la etiqueta que debe estar descrita en español para productos de producción nacional y en caso de productos importados debe contar con la siguiente información en español como mínimo de acuerdo al artículo 74 del decreto 677 de 19957:  El nombre del importador, la composición aprobada ingrediente farmacéutico y excipientes, las condiciones de almacenamiento, el número de registro sanitario, la fecha de vencimiento y lote de fabricación,  las contraindicaciones y advertencias.

        Verificar que el paciente no presente enfermedad cardiovascular preexistente o esté recibiendo fármacos potencialmente cardiotóxicos, pues puede presentar efectos cardiovasculares graves luego de la administración de Naloxona.

        No administrar naloxona a mujeres embarazadas a menos que a juicio clínico los beneficios superen los riesgos. Especialmente en pacientes hipertensas durante el embarazo. Asimismo evitar su uso en neonatos donde se sospeche del uso prolongado de opioides en la madre.

 Recomendaciones a pacientes

        No adquirir Naloxona sin previa prescripción dada por su médico, pues de esta forma, y con ayuda de otros profesionales de la salud, se asegura el correcto uso del medicamento. 

        Al adquirir NALOXONE HYDROCHLORIDE 0.4MG/ML por alguna de las vías de acceso descritas por el Minsalud5. Asegurarse que no se trate del lote 13318EV, pues no cuenta con registro sanitario, por lo que no se asegura su calidad y eficacia. Se recomienda abstenerse de contraerlo e informar inmediatamente a las autoridades sobre la comercialización fraudulenta de productos farmacéuticos.

        Si después del uso de la naloxona observa que los efectos de la triada por sobredosis de opioides no se revierten, llamar inmediatamente a la línea de emergencias y acudir inmediatamente a un servicio de urgencias.

        Evitar la adquisición y el uso de productos que no cuenten con registro sanitario expedido por el INVIMA ya que los efectos sobre el organismo son desconocidos, puede que no se presente el efecto terapéutico deseado, contenga sustancias tóxicas o esté contaminado por microorganismos patógenos ya que durante su fabricación, almacenamiento o  transporte  no se asegura las condiciones estándares de esterilidad para productos inyectables. 

Dónde reportar

Reportar al programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 3916, 3921, y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: (https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2020/Noviembre/Alerta%20No_%20%23172-2020%20-%20NALOXONE%20HYDROCHLORIDE%200_4MG_ML%20.pdf 


REFERENCIAS
  1. Invima [Internet]. Alerta No_ #172-2020 - NALOXONE HYDROCHLORIDE 0_4MG_ML .pdf Disponible en https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2020/Noviembre/Alerta%20No_%20%23172-2020%20-%20NALOXONE%20HYDROCHLORIDE%200_4MG_ML%20.pdf
  2. Saif S, Albertson T, Anderson I. Poisoning & Drug Overdose, Seventh Edition. McGraw-Hill Education. Chapter: Therapeutic Poisons and Drugs: Diagnosis and Treatment, Naloxone [Internet]. United States Of America: Kent R. Olson; 2018 [consultado 2020 Nov 19]. Disponible en: https://accessmedicine-mhmedical-com.ezproxy.unal.edu.co/content.aspx?bookid=2284&sectionid=248385918
  3. CDC [Internet]. Todavía no hay suficiente naloxona donde más se la necesita [Consultado 2020 Nov 29] disponible en:
  4. https://www.cdc.gov/spanish/mediosdecomunicacion/comunicados/p_vs_naloxona_080619.html
  5. EBSCO Industries, Inc [Internet]. Dynamed: Naloxone; Dosing & Indication, Adverse Effects. 2020.[Consultado 2020 Nov 19].Disponible en: https://www.dynamed.com/drug-monograph/naloxone#GUID-1CE8BA16-0B11-47BD-9DC7-63360A38112D
  6. Ministerio de salud. (2017).Lineamientos para el protocolo de manejo de la sobredosis de opioides en la comunidad.
  7. Celis forero L. Propuesta metodológica para mitigar los medicamentos falsificados en Colombia por medio del programa de serialización adoptado en Europa [administradora de empresas especialista gerencia logística integral ]. Universidad militar nueva granada; 2018. DECRETO NÚMERO 677 DE 1995(Abril 26). Bogotá; 1995.

 

INVIMA alerta sobre unidades fraudulentas del producto Keytruda® (pembrolizumab 100 mg/4ml) lote S027909.

Segui @CIMUNCOL Autores: María Camila Rodríguez Pallares y Daniel Alberto Rojas Torres El 4 de agosto de 2021, el Instituto Nacional de Vig...