viernes, 17 de diciembre de 2021

Retiro del mercado de lotes de Coaprovel® 300 mg/12,5 mg y 300 mg/25 mg comprimidos recubiertos de Sanofi-Aventis a causa de impurezas tipo nitrosamina en límites superiores a los aceptados


Autores: Leidy Tatiana Avella Pita - Alejandro Cardeño Rodríguez

Desde el mes de julio de 2021, la Agencia Nacional para la Seguridad de Medicamentos y Productos Sanitarios (ANSM) de Francia emitió una alerta sanitaria sobre el retiro del mercado de algunos lotes de Coaprovel®, medicamento comercializado por Sanofi-Aventis France. Se detectaron niveles por encima de los límites de aceptación de una impureza de tipo nitrosamina sobre el principio activo irbesartán (que hace parte de la composición del medicamento) [1]. El medicamento posee dos principios activos: irbesartán e hidroclorotiazida. El irbesartán es un antihipertensivo que bloquea el receptor de angiotensina (AT-II), y es indicado para la falla cardíaca, infarto de miocardio, nefropatía diabética, fibrilación atrial y síndrome metabólico, entre otras condiciones. Ha demostrado ser más eficaz y costo-efectivo que sus análogos losartán y valsartán tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos antihipertensivos, además, la biodisponibilidad y el tiempo de vida media son mayores con respecto a los demás miembros de ese grupo farmacológico (ATC C09CA) [2]. La hidroclorotiazida, por otro lado, es un diurético tiazida tipo 2 que compite con el sitio de unión del cloro sobre el intercambiador Na+/Cl- localizado en el túbulo distal, inhibiendo la reabsorción de estos iones y causando un efecto hipovolémico por la eliminación de agua. Está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial y tiene una biodisponibilidad superior al 80%, lo que lo vuelve el fármaco de primera elección entre los diuréticos [3].


Figura 1. Presentación comercial de Coaprovel® 

En la actualidad es sabido que los ‘sartanes’ han tenido incidentes por la presencia de impurezas que llevan a retirar lotes del mercado. Los contaminantes más comunes son nitrosaminas como N-nitrosodimetilamina (NDMA) y N-nitrosodietilamina (NDEA), que se clasifican como sustancias probablemente cancerígenas para humanos según la IARC, pues se ha evidenciado que inducen daño sobre el ADN a nivel gastrointestinal y hepático. Los límites aceptables de estos contaminantes son de 0,320 ppm (para NDMA) y 0,088 ppm (para NDEA) en tabletas de 300 mg de irbesartán [4]. La presencia de impurezas en los ‘sartanes’ está de alguna manera vinculada a su motivo tetrazólico, pues sus métodos de síntesis pueden derivar en la producción de sustancias nocivas. Este tipo de alertas ha estado en auge desde el 2018, cuando la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió un comunicado para el retiro de varios medicamentos que contenían valsartán: se retiraron más de 2300 lotes en 24 países. Es común que medicamentos de distintas casas comerciales contengan el principio activo de un mismo productor, que fue lo que ocurrió en este caso con Zhejiang Huahai [5]. En particular, se dice que la incidencia de estas impurezas está relacionada con un cambio en los procesos de manufactura del activo que fueron implementados en 2012. Otros laboratorios que también han estado involucrados en retiros del mercado por contenido de nitrosaminas están ubicados en India: Hetero Labs, Mylan Laboratories y Aurobindo Pharma [6]. Dado que el mercado de principios activos como materias primas está principalmente monopolizado por China e India, estas alertas han cobrado relevancia en todo el mundo. Por todo esto, la FDA desarrolló un método de cromatografía de gases para la detección y cuantificación de NDMA en productos sospechosos, pues hasta entonces no existía una metodología analítica validada para análisis rutinarios de estas impurezas [7, 8].

 Todos estos retiros están de alguna manera también relacionados a la alerta emitida frente a la ranitidina en la Alerta Sanitaria N° 110 de 2020. Esto empezó en 2019, después del retiro voluntario de 14 lotes del mercado de cápsulas de ranitidina (Zantac), distribuidas por Sandoz Inc [9]. Desde entonces han estado bajo investigación también medicamentos con famotidina, cimetidina y nizatidina. Colombia también se ha visto involucrada en este escándalo de farmacovigilancia, como se puede evidenciar en algunas alertas sanitarias emitidas por el CIMUN recientemente [10, 11]. Esta alerta en particular busca informar sobre el retiro de algunos lotes de otro medicamento más: Coaprovel®. Los lotes de especialidades retiradas del mercado se relacionan a continuación:

Tabla 1. Lotes de Coaprovel® retirados del mercado por Sanofi-Aventis France

Especialidad

Lote

Fecha de vencimiento

Coaprovel® 300 mg/12,5 mg comprimido recubierto con película - Caja x 30 unidades

FT013

02/2023

Coaprovel® 300 mg/12,5 mg comprimido recubierto con película - Caja x 90 unidades

FT014

FT018

FT019

Coaprovel® 300 mg/25 mg comprimido recubierto con película - Caja x 30 unidades

FT034


La información brindada por la ANSM es de interés para Colombia dado que Coaprovel® es importado y comercializado por Sanofi-Aventis de Colombia S.A., bajo tres registros sanitarios vigentes: dos que vencen en julio de 2025 y uno en julio de 2023. La asociación irbesartán/hidroclorotiazida está efectivamente contemplada en la norma farmacológica 7.3.0.0.N30 [12]. Dentro de los expedientes, la figura de fabricante está suscrita por Sanofi Winthrop Industrie, en Francia, por lo que no se descarta que alguno de estos lotes esté siendo comercializado en el país. Ninguno de los registros sanitarios puede ser descargado desde el Sistema de Trámites en Línea para el momento en el que se desarrolló esta alerta.

Tabla 2. Información sobre registros sanitarios asociados a Coaprovel® en Colombia 

Expediente sanitario

Nombre del producto

Registro Sanitario

Estado de registro

Fecha de vencimiento

19904597

Coaprovel® 150 mg/12,5 mg

INVIMA 2020M-14077-R2

Vigente

2025-07-16

19904598

Coaprovel® 300 mg/12,5 mg

INVIMA 2020M-14063-R2

Vigente

2025-07-16

19976565

Coaprovel® 300 mg/25 mg

INVIMA 2018M-0007029-R1

Vigente

2023-07-30


RECOMENDACIONES

  • Se recomienda especial precaución al personal de salud en establecimientos farmacéuticos mayoristas y minoristas, así como en instituciones prestadoras de salud (IPS), para que se preste atención al número de lote antes de comercializar, dispensar o administrar Coaprovel®.
  • A los laboratorios de control de calidad se les recomienda revisar la versión más actualizada de la USP con el fin de evaluar la factibilidad de implementar el nuevo método de análisis cromatográfico para la identificación y cuantificación de NDMA, como un mecanismo de prevención de impurezas frente a la comercialización de ‘sartanes’.
  • Si algún laboratorio de producción emplea estos principios activos en la manufactura de sus medicamentos y mantiene relaciones contractuales con los productores de materias primas citados en esta alerta, se les recomienda verificar exhaustivamente el contenido de impurezas durante la recepción técnica.
  • A los pacientes que estén bajo tratamiento antihipertensivo con Coaprovel®, se les recomienda estar atentos a la información dispuesta en el empaque del producto. Si se evidencia alguno de estos lotes, informar de inmediato a su médico. Hay que tener en cuenta que muchos medicamentos antihipertensivos están teniendo estos mismos problemas, por lo que es importante que se consulte en distintas alertas sanitarias si los medicamentos que se están utilizando en sus respectivas terapias contienen estas impurezas. Para reportar este evento, puede comunicarse al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA a la línea 2948700 Ext: 3916, 3921 o 3847, o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.
Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: https://ansm.sante.fr/informations-de-securite/coaprovel-300-mg-12-5-mg-et-300-mg-25-mg-comprime-pellicule-laboratoire-sanofi-aventis-france

REFERENCIAS

  1. Agence nationale de sécurité du medicament et des produits de santé (ANSM). Coaprovel 300 mg/12,5 mg et 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé - Laboratoire Sanofi-Aventis France. [Consultado el 4 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://ansm.sante.fr/informations-de-securite/coaprovel-300-mg-12-5-mg-et-300-mg-25-mg-comprime-pellicule-laboratoire-sanofi-aventis-france 
  1. Bramlage, P., Durand-Zaleski, I., Desai, N., Pirk, O., Hacker, C. The value of irbesartan in the management of hypertension. Expert Opin. Pharmacother. 2009; 10(11): 1817 - 1831.
  1. Harvison, P. J., Rankin, G. O. Diuretics. En: Lemke, T. L. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry. Séptima edición. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2013. 728 - 746.
  1. Ray, A., Atal, S., Sadasivam, B. Understanding the molecular-pharmaceutical basis of sartan recalls focusing on valsartan. Glob. Cardiol. Sci. Pract. 2020; 2: e202025.
  1. European Medicines Agency (EMA). EMA/459276/2018: EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/ema-reviewing-medicines-containing-valsartan-zhejiang-huahai-following-detection-impurity_en.pd
  2. Abdel-Tawab M, Gröner R, Kopp T, et al. ZL findet NDMA in Tabletten. Pharmazeutische Zeitung. 2018; 30(2018): 14–16.
  3. U.S. Food and Drug Administration. FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-angiotensin-ii-receptor-blocker-arb-recalls-valsartan-losartan
  4. Farrukh M.J., Tariq M.H., Malik O., Khan T.M. Valsartan recall: global regulatory overview and future challenges. Ther. Adv. Drug. Saf. 2019; 10:2042098618823458.
  5. U.S. Food and Drug Administration. FDA Updates and Press Announcements on NDMA in Zantac (ranitidine). [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-ndma-zantac-ranitidine
  6. Angarita, J. P., Pacheco, J. D. Alerta: Riesgo por presencia de impureza de N-nitrosoirbesartán en tabletas de irbesartán y tabletas de irbesartán e hidroclorotiazida. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://cimuncol.blogspot.com/2021/12/alerta-riesgo-por-presencia-de-impureza.html
  7. Arcos, B. S., Rodríguez, C. D. Alerta INVIMA sobre el retiro voluntario del mercado de Losartán potásico 50 mg (registro sanitario 2009M-0010223) y Losartán potásico Sandoz® 100 mg tabletas recubiertas (registro sanitario 2009M-0010212) importados por Novartis de Colombia S.A. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://cimuncol.blogspot.com/2021/11/alerta-invima-sobre-el-retiro.html
  8. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Normas Farmacológicas Junio 2019. [Consultado el 4 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.invima.gov.co/documents/20143/1350186/Normas-farmacologicas-Junio- 2019.pdf/2ed5326b-335b-0435-8c93-e87a204ee83a?t=156588572547

*Adaptado de: Sistema de Trámites en Línea - Consultas Públicas (INVIMA)

 

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