Desde el mes de julio de 2021, la
Agencia Nacional para la Seguridad de Medicamentos y Productos Sanitarios
(ANSM) de Francia emitió una alerta sanitaria sobre el retiro del mercado de
algunos lotes de Coaprovel®, medicamento comercializado por Sanofi-Aventis
France. Se detectaron niveles por encima de los límites de aceptación de una
impureza de tipo nitrosamina sobre el principio activo irbesartán (que hace
parte de la composición del medicamento) [1]. El medicamento posee dos
principios activos: irbesartán e hidroclorotiazida. El irbesartán es un
antihipertensivo que bloquea el receptor de angiotensina (AT-II), y es indicado
para la falla cardíaca, infarto de miocardio, nefropatía diabética, fibrilación
atrial y síndrome metabólico, entre otras condiciones. Ha demostrado ser más
eficaz y costo-efectivo que sus análogos losartán y valsartán tanto en
monoterapia como en combinación con otros fármacos antihipertensivos, además,
la biodisponibilidad y el tiempo de vida media son mayores con respecto a los
demás miembros de ese grupo farmacológico (ATC C09CA) [2]. La
hidroclorotiazida, por otro lado, es un diurético tiazida tipo 2 que compite
con el sitio de unión del cloro sobre el intercambiador Na+/Cl-
localizado en el túbulo distal, inhibiendo la reabsorción de estos iones y
causando un efecto hipovolémico por la eliminación de agua. Está indicado para
el tratamiento de la hipertensión esencial y tiene una biodisponibilidad
superior al 80%, lo que lo vuelve el fármaco de primera elección entre los
diuréticos [3].
En la actualidad es sabido que
los ‘sartanes’ han tenido incidentes por la presencia de impurezas que llevan a
retirar lotes del mercado. Los contaminantes más comunes son nitrosaminas como
N-nitrosodimetilamina (NDMA) y N-nitrosodietilamina (NDEA), que se clasifican
como sustancias probablemente cancerígenas para humanos según la IARC, pues se
ha evidenciado que inducen daño sobre el ADN a nivel gastrointestinal y
hepático. Los límites aceptables de estos contaminantes son de 0,320 ppm (para
NDMA) y 0,088 ppm (para NDEA) en tabletas de 300 mg de irbesartán [4]. La
presencia de impurezas en los ‘sartanes’ está de alguna manera vinculada a su
motivo tetrazólico, pues sus métodos de síntesis pueden derivar en la
producción de sustancias nocivas. Este tipo de alertas ha estado en auge desde
el 2018, cuando la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió un comunicado
para el retiro de varios medicamentos que contenían valsartán: se retiraron más
de 2300 lotes en 24 países. Es común que medicamentos de distintas casas
comerciales contengan el principio activo de un mismo productor, que fue lo que
ocurrió en este caso con Zhejiang Huahai [5]. En particular, se dice que la
incidencia de estas impurezas está relacionada con un cambio en los procesos de
manufactura del activo que fueron implementados en 2012. Otros laboratorios que
también han estado involucrados en retiros del mercado por contenido de
nitrosaminas están ubicados en India: Hetero Labs, Mylan Laboratories y
Aurobindo Pharma [6]. Dado que el mercado de principios activos como materias
primas está principalmente monopolizado por China e India, estas alertas han
cobrado relevancia en todo el mundo. Por todo esto, la FDA desarrolló un método
de cromatografía de gases para la detección y cuantificación de NDMA en
productos sospechosos, pues hasta entonces no existía una metodología analítica
validada para análisis rutinarios de estas impurezas [7, 8].
Tabla 1. Lotes de Coaprovel® retirados del mercado por
Sanofi-Aventis France
Especialidad |
Lote |
Fecha de vencimiento |
Coaprovel® 300 mg/12,5 mg
comprimido recubierto con película - Caja x 30 unidades |
FT013 |
02/2023 |
Coaprovel® 300 mg/12,5 mg
comprimido recubierto con película - Caja x 90 unidades |
FT014 FT018 FT019 |
|
Coaprovel® 300 mg/25 mg
comprimido recubierto con película - Caja x 30 unidades |
FT034 |
La información brindada por la
ANSM es de interés para Colombia dado que Coaprovel® es importado y
comercializado por Sanofi-Aventis de Colombia S.A., bajo tres registros
sanitarios vigentes: dos que vencen en julio de 2025 y uno en julio de 2023. La
asociación irbesartán/hidroclorotiazida está efectivamente contemplada en la
norma farmacológica 7.3.0.0.N30 [12]. Dentro de los expedientes, la figura de
fabricante está suscrita por Sanofi Winthrop Industrie, en Francia, por lo que
no se descarta que alguno de estos lotes esté siendo comercializado en el país.
Ninguno de los registros sanitarios puede ser descargado desde el Sistema de
Trámites en Línea para el momento en el que se desarrolló esta alerta.
Tabla 2. Información sobre registros sanitarios asociados a Coaprovel® en Colombia
Expediente sanitario |
Nombre del producto |
Registro Sanitario |
Estado de registro |
Fecha de vencimiento |
19904597 |
Coaprovel® 150
mg/12,5 mg |
INVIMA 2020M-14077-R2 |
Vigente |
2025-07-16 |
19904598 |
Coaprovel® 300
mg/12,5 mg |
INVIMA 2020M-14063-R2 |
Vigente |
2025-07-16 |
19976565 |
Coaprovel® 300 mg/25
mg |
INVIMA
2018M-0007029-R1 |
Vigente |
2023-07-30 |
RECOMENDACIONES
- Se recomienda especial precaución al personal de salud en establecimientos farmacéuticos mayoristas y minoristas, así como en instituciones prestadoras de salud (IPS), para que se preste atención al número de lote antes de comercializar, dispensar o administrar Coaprovel®.
- A los laboratorios de control de calidad se les recomienda revisar la versión más actualizada de la USP con el fin de evaluar la factibilidad de implementar el nuevo método de análisis cromatográfico para la identificación y cuantificación de NDMA, como un mecanismo de prevención de impurezas frente a la comercialización de ‘sartanes’.
- Si algún laboratorio de producción emplea estos principios activos en la manufactura de sus medicamentos y mantiene relaciones contractuales con los productores de materias primas citados en esta alerta, se les recomienda verificar exhaustivamente el contenido de impurezas durante la recepción técnica.
- A los pacientes que estén bajo tratamiento antihipertensivo con Coaprovel®, se les recomienda estar atentos a la información dispuesta en el empaque del producto. Si se evidencia alguno de estos lotes, informar de inmediato a su médico. Hay que tener en cuenta que muchos medicamentos antihipertensivos están teniendo estos mismos problemas, por lo que es importante que se consulte en distintas alertas sanitarias si los medicamentos que se están utilizando en sus respectivas terapias contienen estas impurezas. Para reportar este evento, puede comunicarse al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA a la línea 2948700 Ext: 3916, 3921 o 3847, o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.
REFERENCIAS
- Agence nationale de sécurité du medicament et des produits de santé (ANSM). Coaprovel 300 mg/12,5 mg et 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé - Laboratoire Sanofi-Aventis France. [Consultado el 4 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://ansm.sante.fr/informations-de-securite/coaprovel-300-mg-12-5-mg-et-300-mg-25-mg-comprime-pellicule-laboratoire-sanofi-aventis-france
- Bramlage, P., Durand-Zaleski, I., Desai, N., Pirk, O., Hacker, C. The value of irbesartan in the management of hypertension. Expert Opin. Pharmacother. 2009; 10(11): 1817 - 1831.
- Harvison, P. J., Rankin, G. O. Diuretics. En: Lemke, T. L. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry. Séptima edición. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2013. 728 - 746.
- Ray, A., Atal, S., Sadasivam, B. Understanding the molecular-pharmaceutical basis of sartan recalls focusing on valsartan. Glob. Cardiol. Sci. Pract. 2020; 2: e202025.
- European Medicines Agency (EMA). EMA/459276/2018: EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/ema-reviewing-medicines-containing-valsartan-zhejiang-huahai-following-detection-impurity_en.pd
- Abdel-Tawab M, Gröner R, Kopp T, et al. ZL findet NDMA in Tabletten. Pharmazeutische Zeitung. 2018; 30(2018): 14–16.
- U.S. Food and Drug Administration. FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-angiotensin-ii-receptor-blocker-arb-recalls-valsartan-losartan
- Farrukh M.J., Tariq M.H., Malik O., Khan T.M. Valsartan recall: global regulatory overview and future challenges. Ther. Adv. Drug. Saf. 2019; 10:2042098618823458.
- U.S. Food and Drug Administration. FDA Updates and Press Announcements on NDMA in Zantac (ranitidine). [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-ndma-zantac-ranitidine
- Angarita, J. P., Pacheco, J. D. Alerta: Riesgo por presencia de impureza de N-nitrosoirbesartán en tabletas de irbesartán y tabletas de irbesartán e hidroclorotiazida. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://cimuncol.blogspot.com/2021/12/alerta-riesgo-por-presencia-de-impureza.html
- Arcos, B. S., Rodríguez, C. D. Alerta INVIMA sobre el retiro voluntario del mercado de Losartán potásico 50 mg (registro sanitario 2009M-0010223) y Losartán potásico Sandoz® 100 mg tabletas recubiertas (registro sanitario 2009M-0010212) importados por Novartis de Colombia S.A. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://cimuncol.blogspot.com/2021/11/alerta-invima-sobre-el-retiro.html
- Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Normas Farmacológicas Junio 2019. [Consultado el 4 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.invima.gov.co/documents/20143/1350186/Normas-farmacologicas-Junio- 2019.pdf/2ed5326b-335b-0435-8c93-e87a204ee83a?t=156588572547
*Adaptado de:
Sistema de Trámites en Línea - Consultas Públicas (INVIMA)
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