NUEVA INFORMACIÓN DE SEGURIDAD ACERCA DE RIESGOS TROMBOEMBÓLICOS ASOCIADOS AL USO DE XELJANZ®

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1. CONTENIDO

La EMA reportó el 15 de noviembre del presente año que XELJANZ® debe ser usado con mucha precaución en pacientes con alto riesgo de desarrollar fenómenos tromboembólicos, ya que aumenta la posibilidad de presentarlos en personas, tanto con antecedentes previos, como en pacientes por primera vez, que tenga factores de riesgo. Este medicamento que contiene como principio activo Tofacitinib, fármaco empleado para el manejo de la artritis reumatoide moderada a severa, así como en artritis psoriásica, también indicado para pacientes con colitis ulcerosa (1), y del cual su administración se encuentra establecida por vía oral. La EMA recomienda, por tanto, que el medicamento debe manejarse con bastante precaución en aquellos pacientes que presentan altos riesgos cardiovasculares, los pacientes con colitis ulcerosa y alto riesgo de eventos tromboembólicos en tratamientos de 10mg con XELJANZ®dos veces al día no deben ser usadas, por su alta relación con eventos tromboembólicos. Por último, la EMA demostró que XELJANZ® no es recomendado en adultos mayores de 65 años por su alto riesgo de susceptibilidad a infecciones, sería esta como última alternativa. (2)

El tofacitinib hace parte de fármacos que pertenecen a la familia de los Inhibidores de Janus Kinasa, ya que su mecanismo de acción está asociado con la inhibición de las enzimas Janus Kinasas (JAK) que son enzimas asociadas a receptores de citoquinas, específicamente a JAK1, JAK2 y JAK3. Las JAK 1 y JAK3 son bloqueadas con una superior selectividad que a JAK2; bloqueando así la transducción de señales activadas por citoquinas como las interleucinas 2, 4, 6, 7, 9, 15 y 21 quienes tienen un papel importante en la expresión de genes asociados a la inflamación articular en la artritis reumatoide causando dolor, rigidez e hinchazón (3,4). Pertenece al grupo (L) de los agentes inmunomoduladores y antineoplásicos, indicado para artritis reumatoide moderada a severa con baja efectividad de metotrexato, artritis psoriásica donde otros agentes antirreumáticos no han sido efectivos o tolerados y colitis ulcerosa moderada a severa con baja respuesta de bloqueadores del Factor de Necrosis Tubular. (2)

La EMA reporta esta alerta como consecuencia de los resultados obtenidos en el estudio A3921133 en el que se compara la seguridad de tofacitinib a 5mg 2 veces/día y 10mg 2 veces/día versus un anti-TNF (grupo control) en pacientes con artritis reumatoide y al menos un factor de riesgo cardiovascular como hipertensión arterial, falla cardíaca, consumo de tabaco, entre otros y que recibieron de base un tratamiento con metotrexato; demostrando que tofacitinib 10mg 2 veces/día presentaba mayor incidencia de eventos de embolias pulmonares, 5 veces mayor que el anti-TNF y 3 veces mayor que la de tofacitinib 5mg 2 veces/día; con respecto a la mortalidad fue mayor en tofacitinib 10mg. Estudios recientes (últimos 5 años) han demostrado evidencia con respecto a este evento adverso en pacientes con altos riesgos tromboembólicos así como en pacientes que tienencolitis ulcerosa, así como el estudio prospectivo que seguía la EMA en pacientes con artritis reumatoide y enfermedades cardiovasculares (5-8); por consiguiente ha llevado a la EMA a aumentar los cuidados respectivos a aquellos pacientes con presencia de factores de riesgo tromboembólicos. La relación que existe entre Artritis reumatoide y tromboembolismos es bien conocida y estudiada, sobretodo el evento tromboembólico pulmonar, con consecuencias tan graves como casos de hospitalización (5,6). La FDA reportó anteriormente que tofacitinib a dosis altas (mayores a las recomendadas) pueden provocar coágulos venosos, sin embargo la conclusión fue que se debía realizar un ensayo clínico que relacione y demuestre mayor evidencia sobre estos eventos y las dosis empleadas de tofacitinib (8).

Entre otros efectos adversos, tofacitinib puede reducir la capacidad del sistema inmune para atacar infecciones, infecciones muy frecuentes son por ejemplo las del tracto respiratorio, además puede presentar náuseas, vómito y diarrea. (2)

En Colombia, tofacitinib se encuentra registrado ante el INVIMA en presentaciones de 11 y 5 mg con el nombre de XELJANZ®(existe otra presentación denominada JAKVINUS®, no comercializada en Colombia) y la indicación es únicamente para tratamiento de la artritis reumatoide. Se encuentran actualmente dos registros sanitarios vigentes y ambos corresponden a la marca XELJANZ®, modalidad importar y vender. (9)

Tabla 1. Medicamentos que contienen Tofacitinib como principio activo comercializados en Colombia.

PRINCIPIO ACTIVO	NOMBRE DEL PRODUCTO	REGISTRO SANITARIO	ESTADO REGISTRO SANITARIO	MODALIDAD
CITRATO DE TOFACITINIB 17,771 MG EQUIVALENTE A 11 MG TOFACITINIB.	XELJANZ® XR 11 MG.	INVIMA 2018M-0018100	VIGENTE	IMPORTAR Y VENDER
CITRATO DE TOFACITINIB 8,078MG EQUIVALENTE A TOFACITINIB	XELJANZ® 5MG	INVIMA 2019M-0014423-R1	VIGENTE	IMPORTAR Y VENDER

Fuente: INVIMA (9)

Recomendaciones para el paciente:

● Si está siendo tratado con Xeljanz el médico le debe realizar exámenes de sangre para determinar el riesgo de formación de trombos, y modificación del tratamiento en caso de ser necesario.

● Se recomienda no dejar de tomar el medicamento o cambiar su dosis sin haber consultado primeramente al médico.

● Si usted ha tenido infarto agudo de miocardio, cáncer o desórdenes sanguíneo, puede sufrir embolismos pulmonares y por lo tanto se sugiere siempre manifestarle estas condiciones médicas al profesional de salud que lo trata. El profesional de la salud determinará el tratamientomás adecuado.

● Acuda urgentemente a un servicio de urgencias si siente dificultad al respirar, dolor de pecho, hinchazón o dolor en las extremidades; estos síntomas pueden indicar algún trombo venoso.

Recomendaciones para el médico y otro profesional de la salud:

● Xeljanz debe emplearse con cuidado, así como mantener en seguimiento en pacientes con comorbilidades cardiovasculares.

● El profesional de la salud debe informar a los pacientes sobre los riesgos asociados al uso de Xeljanz con la condición de salud del paciente.

● Se sugiere mantenerse informado sobre nuevas alertas para transmitirlas a sus pacientes.

En caso de presentar alguno de estos síntomas, por favor reportarlo en: Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 3916, 3921, y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.

Para mayor información sobre eventos tromboembólicos pulmonares asociados al uso de tofacitinib, favor dirigirse a este enlace: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/xeljanz-article-20-procedure-ema-confirms-xeljanz-be-used-caution-patients-high-risk-blood-clots_en.pdf


REFERENCIAS

1. Agencia Europea de Medicamentos (EMA). EMA confirms Xeljanz to be used with caution in patients at high risk of blood clots. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/xeljanz-article-20-procedure-ema-confirms-xeljanz-be-used-caution-patients-high-risk-blood-clots_en.pdf [Consultado el 22 de Noviembre de 2019].
2. Micromedex. Tofacitinib. Disponible en: https://www-micromedexsolutions-com.ezproxy.unal.edu.co/micromedex2/librarian [Consultado el 22 de Noviembre de 2019].
3. American College of Rheumatology. Citrato de Tofacitinib. Disponible en:https://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Tratamientos/Citrato-de-Tofacitinib-Xeljanz. [Consultado el 22 de Noviembre de 2019].
4. Roskoski Jr, R. Janus kinase (JAK) inhibitors in the treatment of inflammatory and neoplastic diseases. Pharmacological research 2016; 111: 784-803.
5. Scott IC, Hider SL, Scott DL. Thromboembolism with Janus Kinase (JAK) Inhibitors for Rheumatoid Arthritis: How Real is the Risk?: An International Journal of Medical Toxicology and Drug Experience An International Journal of Medical Toxicology and Drug Experience. Drug Safety 2018 07;41(7):645-653.
6. Verden A, Dimbil M, Kyle R, Overstreet B, Hoffman KB. Analysis of Spontaneous Postmarket Case Reports Submitted to the FDA Regarding Thromboembolic Adverse Events and JAK Inhibitors: An International Journal of Medical Toxicology and Drug Experience An International Journal of Medical Toxicology and Drug Experience. Drug Safety 2018 04;41(4):357-361.
7. Desai RJ, Pawar A, Weinblatt ME, Kim SC. Comparative Risk of Venous Thromboembolism in Rheumatoid Arthritis Patients Receiving Tofacitinib Versus Those Receiving Tumor Necrosis Factor Inhibitors: An Observational Cohort Study. Arthritis and Rheumatology [Internet]. [cited 2019 Nov 22];71(6):892–900. Available from: http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&db=edselc&AN=edselc.2-52.0-85059629953&lang=es&site=eds-live
8. U.S Food and Drug Administration FDA). Safety trial finds risk of blood clots in the lungs and death with higher dose of tofacitinib (Xeljanz, Xeljanz XR) in rheumatoid arthritis patients; FDA to investigate. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/fda-drug-safety-podcasts/safety-trial-finds-risk-blood-clots-lungs-and-death-higher-dose-tofacitinib-xeljanz-xeljanz-xr [Consultado el 22 de Noviembre de 2019].
9.  Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Consulta datos de productos. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp [Consultado el 22 de Noviembre de 2019].
10. Ministerio de Salud y Protección Social. Medicamentos a un clic: Tofacitinib. Disponible en: http://medicamentosaunclic.gov.co/Consultas/frmBusquedas.aspx?idPpio=frmBusquedasIfrm.aspx?idPpio=1882. [Consultado el 22 de Noviembre de 2019].