lunes, 16 de diciembre de 2019

Alerta por solución inyectable de gentamicina (40mg/ml) que administrada por vía inhalatoria puede causar irritación de la vía aérea.





La Therapeutic Goods Administration, TGA (organismo regulador de los productos terapéuticos en Australia), reportó el 25 de octubre de 2019 uso inadecuado de solución inyectable de Gentamicina de 40mg/mL USP en clínica para el tratamiento de infecciones respiratorias, abordando entonces uso off-label (uso no aprobado del medicamento) o UNIRS (Uso No Indicado en el Registro Sanitario)(1), mediante inhalación de contenido de solución inyectable del principio activo y reportando como efecto adverso una marcada irritación de las vías respiratorias de los pacientes debido a la presencia de preservantes como lo son metilparabeno 0,9mg y propilparabeno 0,1mg. (2) 

Gentamicina pertenece al grupo de los antibióticos aminoglucósidos, el mecanismo de acción general consiste en la unión a la subunidad ribosomal 30s, impidiendo la traducción de proteínas bacterianas y por lo tanto condicionando a la no producción de elementos funcionales, haciéndola inviable.(3)(4) La TGA ha concedido la aprobación de la gentamicina para el tratamiento de infecciones debidas a una o más cepas de bacterias susceptibles, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, especies de Proteus, Escherichia coli, Klebsiella, especies de Enterobacter, Serratia y Staphylococcus (incluyendo cepas resistentes a otros antibióticos), entre otros, su administración es intravenosa (IV) ó intramuscular (IM), siendo necesario para la primera, una dilución.(2) 

Es importante emplear gentamicina haciendo un uso racional de los medicamentos, siguiendo las indicaciones terapéuticas y las vías de administración aprobadas por las agencias regulatorias, con la finalidad de evitar complicaciones debido a las reacciones adversas que se pueden presentar, tales como nefrotoxicidad y ototoxicidad, que son características del grupo de los aminoglucósidos.(5) (6) 



Por otro lado, se encuentran los parabenos, que son preservantes ampliamente utilizados en formulaciones, especialmente en aquellas que son multidosis, y pese a que la solución inyectable de Pfizer (Perth) Gentamicin 80 mg/2 mL (como sulfato) no ha sido aprobada para su uso en administración por vía inhalatoria y su información de producto se refiere sólo al uso intramuscular o intravenoso, la TGA es consciente de que hay algunos usos no indicados en la etiqueta (off-label) dentro de los cuales resalta el uso mediante inhalación; por cuanto estudios de farmacovigilancia en australia han reportado en pacientes que siguen esta farmacoterapia vía inhalatoria, irritación en la vía respiratoria debido a la presencia estos preservantes.(2) 

En formulaciones con ausencia de preservantes, esto es, no multidosis, el objetivo cuando se usa la vía inhalatoria para administrar antibióticos es conseguir que las concentraciones endobronquiales del fármaco sean mayores que las que normalmente se logran cuando se utiliza la vía oral o la intravenosa. Conviene recordar que, en general, esta forma de administración no está́ indicada en las infecciones respiratorias agudas ni en los enfermos en los que la vía oral es eficaz y se tolera bien. (7) 

Además, existen precedentes históricos, acerca de los antibióticos (en general) empleados por vía inhalatoria, siendo estos utilizados para tratar infecciones crónicas de la vía respiratoria desde 1940. Las primeras experiencias con antibióticos empleados por esta vía, comprendieron el uso de antibióticos diseñados para ser suministrados vía parenteral; estas formulaciones causaban una irritación bronquial significante debido a la presencia de estos preservantes y una composición fisiológicamente distinta en términos de osmolaridad a la vía de administración destinada para estos fines.(8) La comunidad médica necesita innovaciones continuas para reducir la carga de estas terapias y utilizar mecanismos antimicrobianos alternativos.(9) 

Varios antibióticos, como la gentamicina, la amikacina, la ceftazidima y la anfotericina B, diseñados para la administración parenteral, se han vuelto a utilizar para la nebulización sin la aprobación de la indicación por parte de las entidades regulatorias, para tratar infecciones de las vías respiratorias inferiores. La mayoría de estos medicamentos han sido estudiados en forma no aleatoria, de manera incontrolada y, por lo tanto, la dosis óptima del fármaco sigue sin definirse. Los sistemas óptimos de nebulización también se mantienen indeterminados, pero la mayoría de los estudios han utilizado nebulizadores jet que emplean aire u oxígeno bajo alta presión para generar el aerosol. (10) 

En cuanto a los efectos adversos conocidos o potenciales de los antibióticos inhalados, encontramos que se dividen en tres categorías principales: locales, sistémicos y de aparición de organismos resistentes a los antibióticos; como se mencionó anteriormente, estos efectos (locales) presentados con la gentamicina para multidosis incluyen broncoconstricción transitoria debido a la osmolaridad y preservantes dentro de las soluciones, no se han reportado efectos sistémicos y de aparición de organismos resistentes a los antibióticos.(11) 

En Colombia, Invima aprueba la indicación de gentamicina en solución inyectable para el tratamiento de bacterias sensibles a este principio activo (antiinfeccioso para uso sistémico), con las vías de administración autorizadas (IM e IV). Además, se resalta que las contraindicaciones, advertencias, fecha de vencimiento y el número de lote deben aparecer en las etiquetas y empaques más una franja color verde, en cuyo interior aparecerá la leyenda medicamento esencial. De acuerdo a esto existen las siguientes presentaciones de Gentamicina en Colombia, solución inyectable, aprobadas y con registro sanitario vigente para su comercialización.

Tabla 1. Productos disponibles en Colombia
Principio Activo Nombre del producto Registro sanitario Estado del registro
GENTAMICINA SULFATO EQUIVALENTA A GENTAMICINA GENTAMICINA 80 MG/2 ML SOLUCIÓN PARA INYECCION INVIMA 2015M-0015964
       Vigente
GENTAMICINA SULFATO USP EQUIVALENTE A GENTAMICINA BASE GENTAMICINA 160 MG INYECTABLE INVIMA 2008M-0008254 Vigente
GENTAMICINA SULFATO EQUIVALENTE A GENTAMICINA BASE GENTAMICINA 160 MG/2 ML INYECTABLE INVIMA 2017M-0005547-R1 Vigente
GENTAMICINA SULFATO EQUIVALENTE A GENTAMICINA BASE GENTAMICINA 160 MG / 2 ML SOLUCION INYECTABLE INVIMA 2015M-0003426 R1 Vigente
GENTAMICINA SULFATO EQUIVALENTE A GENTAMICINA BASE GARAMICINA® INYECTABLE 160 MG/2ML INVIMA 2019M-001143-R4 Vigente
GENTAMICINA SULFATO BIOGENTA INYECTABLE 160 MG INVIMA 2016M-007009-R3 Vigente
Fuente: INVIMA-Normas farmacológicas

Recomendaciones:

     Se sugiere no emplear Gentamicina en solución inyectable (multidosis) para el tratamiento de infecciones respiratorias (agudas y crónicas) mediante terapia inhalatoria debido a la marcada irritación de las vías respiratorias que se puede generar y considerando su no aprobación de uso y vía por parte de las entidades regulatorias.
     Se recomienda administrar los medicamentos acorde a las recomendaciones del fabricante, se invita a consultar a su médico tratante acerca de posibles alternativas que presenten un mejor balance riesgo/beneficio.
     Se recomienda comunicar los efectos adversos que se generen mediante el uso Gentamicina, aminoglucósidos y antibióticos en general a programas de farmacovigilancia, para mitigar serias complicaciones que puedan comprometer el estado de salud de los pacientes.

Reportar: En caso de cualquier eventualidad o reacción adversa relacionada al uso de medicamentos comuníquese con el Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext: 3916, 3921 y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co

Para más información sobre esta alerta, consulte el siguiente enlace:
https://www.tga.gov.au/alert/gentamicin-injection-usp-40-mgml-80-mg2-ml-ampoules

Referencias:

  1. https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/VS/MET/abc-medicamentos-con-unirs.pdf 
  2. Ampollas de Gentamicina para inyección 40 mg/mL USP administrada por inhalación pueden causar irritación de las vías respiratorias .TGA.Disponible en:https://www.tga.gov.au/alert/gentamicin-injection-usp-40-mgml-80-mg2-ml-ampoules.[Consultado el 6 de Diciembre de 2019] 
  3. Goodman, L. S. (1996). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (Vol. 1549). New York: McGraw-Hill.p.1165-1166 
  4. Hahn, F. E., & Sarre, S. G. (1969). Mechanism of action of gentamicin. The Journal of infectious diseases, 119(4/5), 364-369. 
  5. Falco, F. G., Smith, H. M., & Arcieri, G. M. (1969). Nephrotoxicity of aminoglycosides and gentamicin. The Journal of infectious diseases, 119(4/5), 406-409. 
  6. Federspil, P., Schiitzle, W., & Tiesler, E. (1976). Pharmacokinetics and ototoxicity of gentamicin, tobramycin, and amikacin. Journal of Infectious Diseases, 134(Supplement_1), S200-S205. 
  7. Vendrell Relat M, De Gracia Roldán J. Antibioterapia inhalada. Arch Bronconeumol 1997; 33:41-48. 
  8. Quon, B. S., Goss, C. H., & Ramsey, B. W. (2014). Inhaled antibiotics for lower airway infections. Annals of the American Thoracic Society, 11(3), 425-434. 
  9. Ryan G, Singh M, Dwan K. (2011) Inhaled antibiotics for long-term therapy in cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev;3:CD001021. 
  10. Luyt CE, Combes A, Nieszkowska A, Trouillet JL, Chastre J. Aerosolized antibiotics to treat ventilator-associated pneumonia. Curr Opin Infect Dis 2009;22:154–158 
  11. Pai VB, Nahata MC. Efficacy and safety of aerosolized tobramycin in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2001;32:314–327.

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