Retiro del mercado de lotes de Coaprovel® 300 mg/12,5 mg y 300 mg/25 mg comprimidos recubiertos de Sanofi-Aventis a causa de impurezas tipo nitrosamina en límites superiores a los aceptados

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Autores: Leidy Tatiana Avella Pita - Alejandro Cardeño Rodríguez

Desde el mes de julio de 2021, la Agencia Nacional para la Seguridad de Medicamentos y Productos Sanitarios (ANSM) de Francia emitió una alerta sanitaria sobre el retiro del mercado de algunos lotes de Coaprovel®, medicamento comercializado por Sanofi-Aventis France. Se detectaron niveles por encima de los límites de aceptación de una impureza de tipo nitrosamina sobre el principio activo irbesartán (que hace parte de la composición del medicamento) [1]. El medicamento posee dos principios activos: irbesartán e hidroclorotiazida. El irbesartán es un antihipertensivo que bloquea el receptor de angiotensina (AT-II), y es indicado para la falla cardíaca, infarto de miocardio, nefropatía diabética, fibrilación atrial y síndrome metabólico, entre otras condiciones. Ha demostrado ser más eficaz y costo-efectivo que sus análogos losartán y valsartán tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos antihipertensivos, además, la biodisponibilidad y el tiempo de vida media son mayores con respecto a los demás miembros de ese grupo farmacológico (ATC C09CA) [2]. La hidroclorotiazida, por otro lado, es un diurético tiazida tipo 2 que compite con el sitio de unión del cloro sobre el intercambiador Na⁺/Cl^- localizado en el túbulo distal, inhibiendo la reabsorción de estos iones y causando un efecto hipovolémico por la eliminación de agua. Está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial y tiene una biodisponibilidad superior al 80%, lo que lo vuelve el fármaco de primera elección entre los diuréticos [3].

Figura 1. Presentación comercial de Coaprovel® 

En la actualidad es sabido que los ‘sartanes’ han tenido incidentes por la presencia de impurezas que llevan a retirar lotes del mercado. Los contaminantes más comunes son nitrosaminas como N-nitrosodimetilamina (NDMA) y N-nitrosodietilamina (NDEA), que se clasifican como sustancias probablemente cancerígenas para humanos según la IARC, pues se ha evidenciado que inducen daño sobre el ADN a nivel gastrointestinal y hepático. Los límites aceptables de estos contaminantes son de 0,320 ppm (para NDMA) y 0,088 ppm (para NDEA) en tabletas de 300 mg de irbesartán [4]. La presencia de impurezas en los ‘sartanes’ está de alguna manera vinculada a su motivo tetrazólico, pues sus métodos de síntesis pueden derivar en la producción de sustancias nocivas. Este tipo de alertas ha estado en auge desde el 2018, cuando la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió un comunicado para el retiro de varios medicamentos que contenían valsartán: se retiraron más de 2300 lotes en 24 países. Es común que medicamentos de distintas casas comerciales contengan el principio activo de un mismo productor, que fue lo que ocurrió en este caso con Zhejiang Huahai [5]. En particular, se dice que la incidencia de estas impurezas está relacionada con un cambio en los procesos de manufactura del activo que fueron implementados en 2012. Otros laboratorios que también han estado involucrados en retiros del mercado por contenido de nitrosaminas están ubicados en India: Hetero Labs, Mylan Laboratories y Aurobindo Pharma [6]. Dado que el mercado de principios activos como materias primas está principalmente monopolizado por China e India, estas alertas han cobrado relevancia en todo el mundo. Por todo esto, la FDA desarrolló un método de cromatografía de gases para la detección y cuantificación de NDMA en productos sospechosos, pues hasta entonces no existía una metodología analítica validada para análisis rutinarios de estas impurezas [7, 8].

 Todos estos retiros están de alguna manera también relacionados a la alerta emitida frente a la ranitidina en la Alerta Sanitaria N° 110 de 2020. Esto empezó en 2019, después del retiro voluntario de 14 lotes del mercado de cápsulas de ranitidina (Zantac), distribuidas por Sandoz Inc [9]. Desde entonces han estado bajo investigación también medicamentos con famotidina, cimetidina y nizatidina. Colombia también se ha visto involucrada en este escándalo de farmacovigilancia, como se puede evidenciar en algunas alertas sanitarias emitidas por el CIMUN recientemente [10, 11]. Esta alerta en particular busca informar sobre el retiro de algunos lotes de otro medicamento más: Coaprovel®. Los lotes de especialidades retiradas del mercado se relacionan a continuación:

Tabla 1. Lotes de Coaprovel® retirados del mercado por Sanofi-Aventis France

Especialidad	Lote	Fecha de vencimiento
Coaprovel® 300 mg/12,5 mg comprimido recubierto con película - Caja x 30 unidades	FT013	02/2023
Coaprovel® 300 mg/12,5 mg comprimido recubierto con película - Caja x 90 unidades	FT014 FT018 FT019
Coaprovel® 300 mg/25 mg comprimido recubierto con película - Caja x 30 unidades	FT034

La información brindada por la ANSM es de interés para Colombia dado que Coaprovel® es importado y comercializado por Sanofi-Aventis de Colombia S.A., bajo tres registros sanitarios vigentes: dos que vencen en julio de 2025 y uno en julio de 2023. La asociación irbesartán/hidroclorotiazida está efectivamente contemplada en la norma farmacológica 7.3.0.0.N30 [12]. Dentro de los expedientes, la figura de fabricante está suscrita por Sanofi Winthrop Industrie, en Francia, por lo que no se descarta que alguno de estos lotes esté siendo comercializado en el país. Ninguno de los registros sanitarios puede ser descargado desde el Sistema de Trámites en Línea para el momento en el que se desarrolló esta alerta.

Tabla 2. Información sobre registros sanitarios asociados a Coaprovel® en Colombia 

Expediente sanitario	Nombre del producto	Registro Sanitario	Estado de registro	Fecha de vencimiento
19904597	Coaprovel® 150 mg/12,5 mg	INVIMA 2020M-14077-R2	Vigente	2025-07-16
19904598	Coaprovel® 300 mg/12,5 mg	INVIMA 2020M-14063-R2	Vigente	2025-07-16
19976565	Coaprovel® 300 mg/25 mg	INVIMA 2018M-0007029-R1	Vigente	2023-07-30

RECOMENDACIONES

• Se recomienda especial precaución al personal de salud en establecimientos farmacéuticos mayoristas y minoristas, así como en instituciones prestadoras de salud (IPS), para que se preste atención al número de lote antes de comercializar, dispensar o administrar Coaprovel®.
• A los laboratorios de control de calidad se les recomienda revisar la versión más actualizada de la USP con el fin de evaluar la factibilidad de implementar el nuevo método de análisis cromatográfico para la identificación y cuantificación de NDMA, como un mecanismo de prevención de impurezas frente a la comercialización de ‘sartanes’.
• Si algún laboratorio de producción emplea estos principios activos en la manufactura de sus medicamentos y mantiene relaciones contractuales con los productores de materias primas citados en esta alerta, se les recomienda verificar exhaustivamente el contenido de impurezas durante la recepción técnica.
• A los pacientes que estén bajo tratamiento antihipertensivo con Coaprovel®, se les recomienda estar atentos a la información dispuesta en el empaque del producto. Si se evidencia alguno de estos lotes, informar de inmediato a su médico. Hay que tener en cuenta que muchos medicamentos antihipertensivos están teniendo estos mismos problemas, por lo que es importante que se consulte en distintas alertas sanitarias si los medicamentos que se están utilizando en sus respectivas terapias contienen estas impurezas. Para reportar este evento, puede comunicarse al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA a la línea 2948700 Ext: 3916, 3921 o 3847, o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: https://ansm.sante.fr/informations-de-securite/coaprovel-300-mg-12-5-mg-et-300-mg-25-mg-comprime-pellicule-laboratoire-sanofi-aventis-france

REFERENCIAS

1. Agence nationale de sécurité du medicament et des produits de santé (ANSM). Coaprovel 300 mg/12,5 mg et 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé - Laboratoire Sanofi-Aventis France. [Consultado el 4 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://ansm.sante.fr/informations-de-securite/coaprovel-300-mg-12-5-mg-et-300-mg-25-mg-comprime-pellicule-laboratoire-sanofi-aventis-france 

2. Bramlage, P., Durand-Zaleski, I., Desai, N., Pirk, O., Hacker, C. The value of irbesartan in the management of hypertension. Expert Opin. Pharmacother. 2009; 10(11): 1817 - 1831.

3. Harvison, P. J., Rankin, G. O. Diuretics. En: Lemke, T. L. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry. Séptima edición. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2013. 728 - 746.

4. Ray, A., Atal, S., Sadasivam, B. Understanding the molecular-pharmaceutical basis of sartan recalls focusing on valsartan. Glob. Cardiol. Sci. Pract. 2020; 2: e202025.

5. European Medicines Agency (EMA). EMA/459276/2018: EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/ema-reviewing-medicines-containing-valsartan-zhejiang-huahai-following-detection-impurity_en.pd
6. Abdel-Tawab M, Gröner R, Kopp T, et al. ZL findet NDMA in Tabletten. Pharmazeutische Zeitung. 2018; 30(2018): 14–16.
7. U.S. Food and Drug Administration. FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-angiotensin-ii-receptor-blocker-arb-recalls-valsartan-losartan
8. Farrukh M.J., Tariq M.H., Malik O., Khan T.M. Valsartan recall: global regulatory overview and future challenges. Ther. Adv. Drug. Saf. 2019; 10:2042098618823458.
9. U.S. Food and Drug Administration. FDA Updates and Press Announcements on NDMA in Zantac (ranitidine). [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-ndma-zantac-ranitidine
10. Angarita, J. P., Pacheco, J. D. Alerta: Riesgo por presencia de impureza de N-nitrosoirbesartán en tabletas de irbesartán y tabletas de irbesartán e hidroclorotiazida. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://cimuncol.blogspot.com/2021/12/alerta-riesgo-por-presencia-de-impureza.html
11. Arcos, B. S., Rodríguez, C. D. Alerta INVIMA sobre el retiro voluntario del mercado de Losartán potásico 50 mg (registro sanitario 2009M-0010223) y Losartán potásico Sandoz® 100 mg tabletas recubiertas (registro sanitario 2009M-0010212) importados por Novartis de Colombia S.A. [Consultado el 16 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://cimuncol.blogspot.com/2021/11/alerta-invima-sobre-el-retiro.html
12. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Normas Farmacológicas Junio 2019. [Consultado el 4 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.invima.gov.co/documents/20143/1350186/Normas-farmacologicas-Junio- 2019.pdf/2ed5326b-335b-0435-8c93-e87a204ee83a?t=156588572547

*Adaptado de: Sistema de Trámites en Línea - Consultas Públicas (INVIMA)

 

¿Sabía usted qué…el Molnupiravir puede poner a los entes reguladores entre la espada y la pared?

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Autores: Jhonatan Felipe Muñeton Gualteros - Ana Maria Ortegon Barreto

En la actualidad sabemos que el COVID-19 no solo ha generado elevadas tasas de infección y mortalidad, sino que también ha permitido develar y agudizar a nivel mundial problemas sociales, económicos y geopolíticos. Tal fue el impacto que en el último año tanto el mundo académico como el industrial han venido trabajando de la mano en el descubrimiento y desarrollo de terapias dirigidas contra el SARS-CoV-2. Fue de esta manera que para inicios de octubre del 2021 la farmacéutica Merck, la Universidad de Emory y Ridgeback Biotherapeutics anunciaron que se encuentran trabajando en una forma farmacéutica sólida (cápsula) capaz de disminuir en un 50% las hospitalizaciones y las muertes de personas con COVID-19.

La cápsula tiene como principio activo el molnupiravir, el cuál es un profármaco del éster isopropílico de la β-D-N⁴-hidroxicitidina; ésta actúa como un análogo de nucleósido, interfiriendo con la actividad que desempeña la polimerasa viral dependiente de RNA (RdRp), es decir el molnupiravir sería un agente mutagenizante para el SARS-CoV-2 que genera múltiples errores en el proceso de replicación del viral [1]. Este fármaco actualmente ha sido probado en ensayos clínicos fase I, donde se evaluó seguridad, farmacocinética y tolerabilidad, encontrando que menos de la mitad de las personas que participaron presentaron al menos un evento adverso leve y no manifestaron variaciones clínicas significativas en los exámenes de laboratorio, electrocardiogramas o en signos vitales. Por otro lado este fármaco cuenta con un tiempo medio de concentración máxima que ronda entre 1,00 - 1,75 h, no presentan acumulación después de múltiples dosis y cuando se administra de manera concomitante con alimentos disminuye su tasa de absorción pero no afecta la exposición general, lo cual nos permite concluir de este estudio que el molnupriravir es bien tolerado [2].

A la fecha se siguen llevando a cabo algunos estudios de Fase II/III (NCT04405739, NCT04405570 y NCT04575597) encabezados por Merck Sharp & Dohme Corp y Ridgeback Biotherapeutics. Todos con un diseño aleatorizado controlado con placebo, dos de estos aplicados sobre pacientes adultos intrahospitalarios y otro sobre pacientes adultos sintomáticos ambulatorios. No obstante, los estudios en cuestión han recibido varias críticas por parte de la comunidad académica por no haber presentado primero un análisis bioquímico y estructural sistemático que evidencie el proceso de mutagénesis que genera el molnupiravir sobre el RNA de la polimerasa viral [1].

Este medicamento ha generado un alto impacto mediático ya que sería el primer tratamiento para COVID-19 que se puede administrar por vía oral, debido a que los medicamentos competidores actualmente autorizados se administran por medio de inyecciones. Quienes desarrollaron el molnupiravir mencionan de los beneficios que presenta una forma farmacéutica sólida, entre los cuales se tiene un tratamiento fácil y efectivo en etapas tempranas de infección, una posible disminución en los niveles de ocupación de hospitales principalmente en sitios donde las tasas de vacunación son bajas y por último brindaría una mayor adherencia al tratamiento [3]. 

Todo no es tan sencillo como pareciera con este medicamento, aún no se ha magnificado ni traducido el cambio que pudiera lograr en la lucha contra el COVID-19 a nivel global. Centrándose en primer lugar en el tema económico, no se logra dimensionar aún si este medicamento será accesible para todos, es decir, no se tiene claridad en lo que respecta a países que presentan ingresos per cápita bajos o medianos (como Colombia) contarán con precios razonables, ya que se conoce que el tratamiento para una persona durante 5 días tiene un costo de USD 700, el cual si bien es relativamente bajo en comparación con el uso de remdesivir o de anticuerpos monoclonales (rondan entre USD 3000 - 5000 por 10 días de tratamiento), sigue siendo demasiado elevado para todas las economías actualmente golpeadas por la pandemia. Otro factor que no se ha tenido en cuenta es la capacidad de diagnóstico, ya que el uso de molnupiravir se debe dar en las primeras etapas de la enfermedad, donde marca realmente una diferencia; es decir en países que no tengan la infraestructura para realizar diagnósticos rapidos no sería viable la aprobación y uso de este tipo de medicamentos [3] [4].

Mitigando estas críticas quienes desarrollaron el medicamento en cabeza de la farmacéutica Merck, han generado acuerdos con 5 importantes fabricantes indios de medicamentos genéricos, donde les otorgan la licencia de fabricación del molnupiravir, en tales acuerdos se informa que podrán establecer el precio de venta en India y otros 100 países, cabe aclarar que no se menciona el precio ni los países a los cuales se les ofrece este producto genérico [5]. Conforme se inició en india la distribución del molnupiravir genérico, dos químicos farmacéuticos indios de manera independiente probaron el medicamento en personas que presentaban COVID-19 moderada, en sus observaciones no vieron una eficacia significativa en la mejora de estos pacientes por tal motivo finalizaron sus ensayos y planean continuar con pacientes con enfermedad leve (aun no publican los resultados de estas pruebas), esto debate principalmente los  datos de Merck, a lo que la farmacéutica respondió que la diferencia de los resultados se encuentra explicada en que los casos moderados en india son más difíciles de tratar que los que se presentan en EE.UU [3].

El otro tema en el cual nos debemos centrar es como se ha presentando la información de este medicamento, para ello queremos traer a colación la “Regla Ingelfinger”, la cual tiene como objetivo y principio distinguir entre trabajos válidos y los que no, así como el uso del sistema de revisión por pares que permite verificar los datos para respaldar las conclusiones de los artículos publicados [6]. Con el molnupiravir se ha visto que se está pasando por encima de esta regla, puesto que en primer lugar los resultados de los ensayos clínicos de fase II/III no han sido revisados por pares y en segundo lugar toda esta información está siendo divulgada en medios de comunicación principalmente, de los cuales no se cuenta con controles en la información emitida al público, todo ello converge directamente en presiones a los entes reguladores y los sistemas de salud, quienes deberán emitir su posición sobre la aprobación y uso del molnupiravir.

Merck usando toda esta conmoción mediática, logró una aprobación anticipada por parte del MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) del Reino Unido, este país compró alrededor de 480.000 tratamientos por un valor de casi 350 millones de dólares, aún no se comprende el  porqué este ente regulador no se tomó la evidencia con cautela y autorizo el uso del molnupiravir [7]. Además se está intentando usar el método de aprobación por Fast track (por vía rápida), para incursionar en países de Asia y el Pacifico (Nueva Zelanda, Corea del Sur y Australia) y en el continente americano en países como EE.UU y Colombia. Por tal motivo a nivel local le corresponde al INVIMA evaluar la aprobación de este medicamento, asimismo se quiere destacar que el panel de expertos que asesora a la FDA (Food and Drug Administration) el 02 de diciembre del 2021 en una votación dividida (13 votos contra 10), dictaminó que se le puede otorgar la autorización de uso de emergencia al molnupiravir, aunque muchos de los panelistas se reservaron sus comentarios, la principal crítica que encontraron fue la discrepancia de los datos presentados de acuerdo a la eficacia, si bien Merck en sus comunicados expresa el 50% en el ensayo fase III, a la FDA se le presentaron datos de una eficacia de tan solo el 30%; otra anotación de quienes votaron en contra era que en los Estados Unidos ya se encuentran aprobados cócteles de anticuerpos monoclonales (eficacia > al 60%), y siguiendo los lineamientos de la FDA no se deben aprobar medicamentos menos eficaces que los que se encuentran ya en el mercado [8].

Un aspecto a considerar con la situación que acarrea la posible entrada del molnupiravir al mercado nacional es el surgimiento de políticas proteccionistas que acojan los intereses económicos de la empresa en cuestión considerando también las brechas que pueden existir entre los costos de producción del medicamento y el precio final en el mercado (considerando también factores como el cambio de moneda y la inestabilidad de la moneda nacional). Si bien Merck estableció ciertas condiciones para poder garantizar la creación de licencias voluntarias en los países que acepten el producto, estas han sido especialmente restrictivas lo cual lleva a la posibilidad de que se llegue a una escasez de suministro y a manejo de precios innecesariamente altos que terminarían excluyendo a una considerable parte de la población principalmente a los hogares de bajos y medianos ingresos.

MENSAJES CLAVE

·      Se debe tener en cuenta que el molnupiravir como tratamiento ambulatorio para COVID-19 es costoso y su suministro presenta limitaciones, por este motivo debe ser administrado en un entorno netamente vigilado por personal de la salud. [8]

·   Asimismo la eficacia y efectividad que presenta este medicamento conforme surgen nuevas variantes del SARS-CoV-2 son dos factores de vital importancia que seguirán siendo un foco de atención para las entidades sanitarias en lo referente a su aprobación y comercialización. [8]

·     La prescripción y administración de este tratamiento está ligado fuertemente a los primeros 5 días siguientes al inicio de la sintomatología del COVID-19, después de este periodo el fabricante no garantiza la eficacia del 50% en la reducción de las hospitalizaciones y muertes. [9]

·    Por último se debe considerar que el fármaco está contraindicado en pacientes gestantes o que puedan quedar en embarazo de modo que no se descarta el posible daño genético que puede ocasionar [8].

CONCLUSIONES

Para finalizar pese a que el molnupiravir tiende a ser un tratamiento oral prometedor, el cual estará disponible al público  aproximadamente para el segundo o tercer trimestre del 2022, su aprobación de emergencia en los países en los que se desee comercializar debe contar con una evidencia científica que garantice la autenticidad, progresión y difusión científica adecuada, además debe permitir desarrollar una revisión y validación de la información por pares académicos. Por otro lado los entes reguladores de cada país deben en estos casos fortuitos trabajar de la mano con los sistemas de salud locales y paneles de expertos con el fin de poder evaluar no solo los aspectos técnicos y científicos, sino también el impacto económico y social que pueda generar la incursión de estos medicamentos de alto costo en un país que cuenta con ingresos bajos o moderados.

REFERENCIAS

[1] Kabinger F, Stiller C, Schmitzová J, Dienemann C, Kokic G, Hillen HS, et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nat Struct Mol Biol. September 2021;28(9):740-6.

[2] Painter WP, Holman W, Bush JA, Almazedi F, Malik H, Eraut NCJE, et al. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity against SARS-CoV-2. Antimicrob Agents Chemother. April 2021;65(5):e02428-20.

[3] Willyard C. How antiviral pill molnupiravir shot ahead in the COVID drug hunt. Nature [Internet]. [citado 10 de diciembre de 2021]; Disponible en: www.nature.com/articles/d41586-021-02783-1.

[4] Barber J, Gotham D. Estimated cost-based generic prices for molnupiravir for the treatment of

COVID-19 infection. Harvard University. October 2021:1-5.

[5] Merck. Amid Humanitarian Crisis in India, Merck Announces Voluntary Licensing Agreements with Five Indian Generics Manufacturers to Accelerate and Expand Global Access to Molnupiravir, an Investigational Oral Therapeutic for the Treatment of COVID-19. Internet]. [citado 10 de diciembre de 2021]; Disponible en: www.merck.com/news/amid-humanitarian-crisis-in-india-merck-announces-voluntary-licensing-agreements-with-five-indian-generics-manufacturers-to-accelerate-and-expand-global-access-to-molnupiravir-an-investigational-ora/.

[6] Angell M, Kassirer JP. The Ingelfinger Rule Revisited. N Engl J Med. 7 de noviembre de 1991;325(19):1371-3.

[7] Mahase E. Covid-19: UK becomes first country to authorise antiviral molnupiravir. BMJ. November 2021;375: 2697.

[8] Dyer O. Covid-19: FDA expert panel recommends authorising molnupiravir but also voices concerns. BMJ. 2 de diciembre de 2021;375: 2984.

[9] European Medicines Agency. EMA issues advice on use of Lagevrio (molnupiravir) for the treatment of COVID-19. [citado 10 de diciembre de 2021]; Disponible en: www.ema.europa.eu/en/news/ema-issues-advice-use-lagevrio-molnupiravir-treatment-covid-19.

Alerta Sanitaria: Sandoz, Inc. emite la retirada de un lote de enoxaparina sódica inyectable, USP 40 mg/0,4 mL, en todo el país, debido a una excursión de temperatura durante el envío.

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Autores: Jhonatan Felipe Muñeton Gualteros y Ana Maria Ortegon Barreto

La FDA (Food and Drug Administration), es el ente regulador de los Estados Unidos encargado de velar y garantizar la seguridad, eficacia y calidad de productos relacionados con alimentos y el sector salud donde abarca productos de uso humano y veterinario. Cumpliendo con su misión proteger la salud pública emite continuamente alertas y avisos de seguridad, tal información se difunde dando respuesta a incidentes que han sido notificados bien sea por el personal de la salud, por los usuarios o por quien manufactura el producto [1]. Siguiendo estos lineamientos la FDA emite el 02 de diciembre del 2021 una alerta sanitaria para el producto denominado “Inyección de enoxaparina sódica 40 mg/0,4 mL”, estas se encuentran empacadas en cajas que contienen diez jeringas prellenadas y el número de lote es SAB06761A; el producto fue distribuido a centros mayoristas y minoristas en todo los EE. UU. El motivo por el cual se realiza este anuncio, se debe a la exposición a altas temperaturas durante su transporte, tal variación en la temperatura puede haber afectado la eficacia de la inyección de enoxaparina sódica [2].

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular usada a nivel intrahospitalario como profilaxis para la trombosis venosa profunda y las complicaciones isquémicas de la angina inestable y el infarto de miocardio sin onda Q, así como en procesos de intervención percutánea. Este fármaco ha demostrado reducir notablemente la incidencia de tromboembolismo venoso en pacientes hospitalizados en comparación con la heparina no fraccionada, sin aumentar el riesgo de hemorragia grave [3]. La enoxaparina también se encuentra indicada en la profilaxis de la TVP en cirugía abdominal, reemplazo de cadera, reemplazo de rodilla o pacientes médicos con movilidad severamente restringida durante una enfermedad aguda. Además, la enoxaparina está indicada para el tratamiento hospitalario de TVP con o sin embolia pulmonar y el tratamiento de TVP ambulatorio sin embolia pulmonar [3] [4].

El  efecto antitrombótico se produce gracias a su unión a  la antitrombina III, un inhibidor de la serina proteasa, dando así lugar a un complejo que inactiva irreversiblemente el factor Xa; así debido a la cascada de efectos que resultan de la unión de enoxaparina, la trombina es incapaz de convertir el fibrinógeno en fibrina y formar un coágulo, previniendo la trombogénesis y por ende la aparición de eventos tromboembólicos [4]. 

Diversos estudios llevados a cabo a soluciones de enoxaparina han demostrado que la estabilidad de este producto depende de una variedad de variables, entre las más relevantes encontramos el medio de dilución, el material de envase, la temperatura de almacenamiento y transporte. Centrándose en las variaciones de temperatura, a la actualidad no se ha reportado concretamente el mecanismo por el cual se altera la eficacia de la enoxaparina, pero ha teorizado que las perturbaciones se dan principalmente por un incremento de la actividad anti-Xa, ocasionado probablemente por la degradación de las cadenas más largas de la heparina; por otro lado se ha observado que la variación de la temperatura también ocasiona una disminución en la actividad anti-IIa de la enoxaparina, todo ello modifica las propiedades farmacológicas del producto influyendo en la calidad, seguridad y eficacia del mismo, por tal motivo a nivel mundial se ha estipulado como lineamientos de almacenaje una temperatura no mayor a 25^oC (77^oF), además se permiten variaciones por periodos cortos de tiempo las cuales se encuentren entre un rango de 15^oC a 30^oC (59^oF a 86^oF) [5] [6] [7].

Con base en lo anterior, se puede afirmar que un paciente expuesto al medicamento incrementa la probabilidad de presentar eventos adversos, entre los que se encuentran el riesgo de obstrucciones de vasos y arterias por parte de coágulos sanguíneos, además de dolor e hinchazón; asimismo puede tener lugar un accidente cerebrovascular, coágulos en los pulmones o la muerte como resultado de la afección subyacente. [2] Hasta la fecha, Sandoz no ha recibido informes de eventos adversos o lesiones relacionadas con este retiro.

Actualmente la enoxaparina cuenta con la aprobación de uso y comercialización por parte del INVIMA (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos), la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones Y Medicamentos Biológicos fue la encargada de determinar las indicaciones y dar el informe de carácter técnico científico sobre el uso de este medicamento, dando así hace varios años su visto bueno en el utilización de la enoxaparina en el país [8].

Si bien Sandoz Inc. no comercializa enoxaparina en Colombia, se conoce que para el año 2018 firma un acuerdo con los Laboratorios Farmacéuticos ROVI para distribuir y comercializar un biosimilar de enoxaparina en 14 países diferentes, entre los cuales está nuestro país [10]. Este producto presenta un estado de registro vigente y su número es INVIMA 2020M-0000021, por lo cual está alerta presenta relevancia a nivel local. [9]

La administración de la enoxaparina sódica generalmente es vía subcutánea sin embargo ocasionalmente se da por vía intravenosa después de ataques al corazón o intervenciones quirúrgicas. Normalmente es el personal médico o de enfermería el que realiza la labor de administración; sin embargo, en caso de necesitar su uso ambulatorio el personal se encargará de instruir al paciente sobre su uso. En lo que respecta a su régimen de dosificación, éste dependerá de la indicación a la que se destine y en caso de tener algún problema de riñón se debe administrar una cantidad menor. Del mismo modo, la duración del tratamiento está bajo el juicio médico [4].

Ante el reporte generado por la FDA sobre la retirada de enoxaparina por parte de Sandoz, es necesario realizar las actividades de inspección, vigilancia y control pertinentes en los centros de salud donde potencialmente se dispense Enoxaparina sódica de Rovi. En caso de encontrar alguna irregularidad debe realizarse el respectivo reporte al Invima sobre el hallazgo de estos lotes de productos y posteriormente ponerlos en cuarentena hasta que la distribuidora del producto efectúe la retirada. Igualmente es necesaria la difusión del reporte a la Secretaría de Salud local o regional, así como a las Entidades Administradoras de Planes de Beneficio EAPB e IPS. Una vez el reporte llegue al Invima se iniciará la búsqueda para detección de eventos adversos (RAM) que se relacionen con el uso de este producto. [11] 

Se reitera que una vez encontrado el producto en alguna institución o centro de salud éste debe permanecer aislado de otras enoxaparinas sódicas hasta su recall, mientras tanto su administración queda prohibida. En caso de haberse administrado alguno de los productos del lote en cuestión deberá hacerse un seguimiento riguroso sobre el estado de salud del paciente para evaluar que la presencia de algún síntoma o signo se relacionen con el uso del producto y poder realizar su respectivo manejo. [11]

Por último, con el fin de realizar el respectivo reporte ante la agencia sanitaria responsable a nivel nacional (INVIMA) se debe ingresar al enlace: www.invima.gov.co. Posteriormente dirigirse a la sección de “Farmacovigilancia” y de allí remitirse a “Reporte de Eventos Adversos a Medicamentos”, una vez allí ir a “Reporte en línea” que dará entrada al FOREAM: Formato de Reporte de Eventos Aversos asociados al uso de Medicamentos (URL: https://farmacoweb.invima.gov.co/reportesfv/login/loginUsuario.jsp) en donde deberá ingresar su usuario y contraseña o de lo contrario, registrarse. Una vez iniciada sesión tendrá a disposición un formato que deberá diligenciar el cual solicitará información como: Fecha de notificación, nombre de la institución, persona encargada de farmacovigilancia, código de inscripción, tipo de reporte, País en el que ocurrió el evento, etc. [12].

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/sandoz-inc-issues-nationwide-recall-one-lot-enoxaparin-sodium-injection-usp-40mg04-ml-due

REFERENCIAS

[1] Food and Drug Administration - FDA. What We Do. [Consultado el 06 de diciembre de 2021]. Disponible en: www.fda.gov/about-fda/what-we-do.

[2] Food and Drug Administration - FDA. Recalls, Market Withdrawals, & Safety Alerts: Sandoz, Inc. Issues Nationwide Recall of One Lot of Enoxaparin Sodium Injection, USP 40mg/0.4 mL Due to Temperature Excursion During Shipping. [Consultado el 06 de diciembre de 2021]. Disponible en:

www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/sandoz-inc-issues-nationwide-recall-one-lot-enoxaparin-sodium-injection-usp-40mg04-ml-due

[3] Hofmann, T. Clinical application of enoxaparin. Expert Review of Cardiovascular Therapy, 2(3), 321–337. 2004. doi:10.1586/14779072.2.3.321. 

[4] FDA Approved Drug Products: Lovenox for subcutaneous and intravenous use. 2018. Disponible en: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020164s116lbl.pdf.

[5] Summerhayes R, Chan M, Ignjatovic V, Prankerd R, Monagle P. Stability and sterility of diluted enoxaparin under three different storage conditions. J Paediatr Child Health. 2011;47(5):299-301.

[6] Dager WE, Gosselin RC, King JH, Christensen CL, Owings JT, Larkin EC. Anti-Xa stability of diluted enoxaparin for use in pediatrics. Ann Pharmacother. abril de 2004;38(4):569-73.

[7] USP. Enoxaparin Sodium Injection. In: USP–NF. Rockville, MD: USP; Dec 7, 2021. DOI:  doi.org/10.31003/USPNF_M29295_05_01.

[8] Sala Especializada De Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones Y Medicamentos Biológicos. Acta No. 16 De 2020. [Consultado el 07 de diciembre de 2021]. Disponible en:

www.invima.gov.co/documents/20143/1675737/Acta+No.+16+de+2020+SEMNNIMB.pdf

[9] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. Base de datos de Registros Sanitarios. Enoxaparina sódica [En línea]. Disponible en:

web.sivicos.gov.co/registros/pdf/1329230_2015028378.pdf

[10] Laboratorios Farmacéuticos ROVI, Nota de Prensa: ROVI anuncia un acuerdo con Sandoz para

distribuir y comercializar su biosimilar de enoxaparina. [Consultado el 09 de diciembre de 2021]. Disponible en:  rovi.es/sites/default/files/Nota%20de%20prensa_Sandoz.pdf

[11] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. Alerta Sanitaria. Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos [En línea]. Disponible en:  https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Octubre/Alerta%20No_%20%23248-2021%20-%20%20.pdf

[12] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos-INVIMA. Instructivo de Reporte sin eventos adversos a medicamentos- Reporte en cero. Grupo de Farmacovigilancia [En línea]. Disponible en: www.invima.gov.co/documents/20143/827828/TutorialreporteenLineaReporteenCero.pdf/3d99227d-5a82-e928-1d2c-ea68df81f68a

Alerta sanitaria: Riesgo de cáncer por la presencia de altos niveles de N-nitroso vareniclina en lotes de tabletas de vareniclina (CHAMPIX) del laboratorio Pfizer.

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Autoras:  Monica Julieth Alvarino Duarte y Luisa Fernanda Baracaldo Lancheros

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) anunció el retiro voluntario de varios lotes de tabletas de vareniclina, fabricados por laboratorios Pfizer, debido a la presencia de niveles no aceptados de N-nitroso vareniclina, una sustancia con potencial carcinogénico (1).  El laboratorio realizó el retiro voluntario por primera vez en junio de 2021, pero lo ha extendido a varios lotes más de vareniclina 0,5 y 1 mg en agosto y septiembre del mismo año.

La vareniclina, también conocida por su nombre comercial CHANTIX en EEUU, o CHAMPIX en Europa y América latina, es un medicamento utilizado para el tratamiento y manejo de la abstinencia por tabaco que actúa bloqueando los efectos de la nicotina en el cerebro. La nicotina es un alcaloide y uno de los componentes principales del tabaco; su unión a diversos receptores nicotínicos en el cerebro estimula el sistema mesolímbico, asociado a las sensaciones placenteras. Éste, junto a otros mecanismos de la nicotina, contribuyen a un aumento de la dopamina y neurotransmisores asociados con el buen estado de ánimo, lo cual hace que con el tiempo el consumidor de tabaco adquiera la necesidad de volver a consumir la sustancia, generando así desórdenes adictivos caracterizados por la dependencia (2). De esta manera, la suspensión del consumo de tabaco genera un síndrome de abstinencia por nicotina caracterizado por sensaciones de disforia o depresión, insomnio, irritabilidad, ansiedad, dificultad para concentrarse, inquietud, disminución de la frecuencia cardiaca, entre otros (3).

El consumo de tabaco aumenta el riesgo de cáncer de pulmón y está asociado al riesgo de cáncer de laringe, boca, esófago, garganta, vejiga, riñón, hígado, estómago, páncreas, colon y recto, y cuello uterino, así como la leucemia mieloide aguda (11).  Según la Organización Mundial de la Salud, más de 8 millones de personas mueren a causa del tabaco cada año, de las cuales más de 7 millones son fumadoras directas y alrededor de 1,2 millones son fumadoras pasivas o expuestas al humo ajeno (12). Actualmente existen tratamientos farmacológicos que pueden contribuir a manejar la adicción por nicotina, entre ellos se encuentra el bupropión (Zyban®), la vareniclina (CHANTIX o CHAMPIX), ambos comercializados en Colombia (4), y la terapia sustitutiva con nicotina (TSN). Sin embargo, estos tratamientos farmacológicos se deben llevar de la mano con intervenciones psicosociales que proporcionen apoyo social y psicológico de tipo cognitivo-conductual para evitar recaídas (10).

La vareniclina o CHAMPIX del laboratorio Pfizer se encuentra en dos concentraciones, las cuales se enuncian en la Tabla 1. Se evidencia que aunque el medicamento tiene su registro sanitario INVIMA vigente su comercialización en el país, así como en varios países en el mundo, se encuentra en pausa teniendo en cuenta la cantidad de lotes que se encontraron fuera de especificaciones. La vareniclina, al unirse a receptores α4β2 en el sistema nervioso central, actúa como un agonista parcial selectivo, es decir, en ausencia de nicotina actúa como un agonista y en presencia de la misma, como antagonista, de modo que evita el mecanismo de refuerzo y recompensa creado por este compuesto al fumar, a la vez que ayude a manejar los síntomas de la abstinencia (5) (6) (7).

Tabla 1. Productos con vareniclina disponibles en Colombia

Principio Activo	Nombre del producto	Registro sanitario	Estado del registro
Vareniclina tartrato	CHAMPIX 0,5 mg tabletas recubiertas	INVIMA 2018M-0007663-R1	Temporalmente no comercializado - Vigente
Vareniclina tartrato	CHAMPIX 1,0 mg tabletas recubiertas	INVIMA 2018M-0007664-R1	Temporalmente no comercializado - Vigente

Fuente: INVIMA (8)

La impureza encontrada fuera de especificación, denominada N-nitroso vareniclina, conocida por sus siglas NDMA, hace parte de las nitrosaminas, las cuales son sustancias comunes en el agua y los alimentos, incluidas las carnes curadas y asadas, los productos lácteos y las verduras. Aunque no se dispone de datos sobre la carcinogenicidad de la N-nitroso-vareniclina, el grupo de compuestos N-nitrosos ha sido identificado como una "cohorte de preocupación" en las directrices armonizadas internacionalmente sobre impurezas en los productos farmacéuticos, teniendo en cuenta sus propiedades mutagénicas y su potencia carcinogénica (9). Por tanto, la presencia de nitrosaminas en medicamentos se considera inaceptable y su exposición por encima de los niveles aceptados durante largos periodos de tiempo, aumenta el riesgo de carcinogenicidad (1). Cabe resaltar que la contaminación de medicamentos con nitrosaminas es un fenómeno que se viene presentando en distintos grupos farmacológicos, iniciando con bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARA-II) conocidos también como sartanes, de los cuales recientemente fue emitida otra alerta por la FDA (13) y más tarde sumándose los antagonistas de los receptores H2 como la ranitidina y la nizatidina  (15). Teniendo en cuenta la facilidad con la que se pueden generar este tipo de impurezas en procesos de síntesis química, no solo durante la fabricación, sino también desde las materias primas (16), las autoridades sanitarias como la FDA y la Agencia Europa de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) han solicitado controles más exhaustivos respecto al análisis del contenido de nitrosaminas en medicamentos (17). Para más información al respecto puede seguir este link de la organización mundial de la salud y sus referencias https://www.who.int/es/news/item/20-11-2019-information-note-nitrosamine-impurities.

Recomendaciones a los pacientes:

1. A los pacientes que han empezado un tratamiento con CHAMPIX, se recomienda consultar con el médico la posibilidad de un cambio por una alternativa terapéutica.
2. A quienes recién hayan adquirido el medicamento, no hayan comenzado su tratamiento con el mismo o hayan realizado el cambio a un tratamiento alternativo, se recomienda notificar y devolver inmediatamente el producto (1).

Recomendaciones a los profesionales de la salud:

1. Se recomienda no iniciar nuevos tratamientos con CHAMPIX, puesto que se esperan problemas en el suministro del medicamento dada la retirada y parada de la distribución, dificultando así la continuidad en el  tratamiento de aquellos pacientes que ya tienen una terapia con este medicamento.
2.   Considerar alternativas terapéuticas que estén disponibles en el mercado, como lo son la terapia sustitutiva de nicotina y bupropion (14).  

 Finalmente, si usted ha tenido o presenciado algún suceso indeseable que asocia o sospecha y  puede estar relacionado con el uso de CHAMPIX, repórtelo en el formulario en línea eReporting del INVIMA, a través del link https://primaryreporting.who-umc.org/CO y haciendo uso del instructivo “Reporte de Problemas Relacionados con Medicamentos por parte de Pacientes y otros actores del Sistema de Salud Colombiano – eReporting” en el enlace https://www.invima.gov.co/documents/20143/851927/Instructivo+Reporte+de+PRM+por+parte+de+Pacientes+y+otros+actores+del+Sistema+de+Salud+Colombiano+-+eReporting.pdf  

Para más información sobre esta alerta, siga el siguiente link: https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/pfizer-expands-voluntary-nationwide-recall-include-all-lots-chantixr-varenicline-tablets-due-n.

REFERENCIAS

[1] Food and Drug Administration (FDA). [Consultado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/pfizer-expands-voluntary-nationwide-recall-include-all-lots-chantixr-varenicline-tablets-due-n

[2] Drugbank.com. Nicotina [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://go.drugbank.com/drugs/DB00184

[3] BELLO S SERGIO, FLORES C ALVARO, BELLO S MAGDALENA. Tratamiento farmacológico del tabaquismo. Rev. chil. enferm. respir.  [Internet]. 2008  [citado  2021  Dic  01] ;  24( 2 ): 127-137. Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-73482008000200007&lng=es.http://dx.doi.org/10.4067/S0717-73482008000200007.

[4] Drugabuse.gov. Enfoques de tratamiento para la drogadicción [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.drugabuse.gov/es/publicaciones/drugfacts/enfoques-de-tratamiento-para-la-drogadiccion

[5] Food and Drug Administration (FDA). Chantix label [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021928s008lbl.pdf

[6] Subdirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Servicio Gallego de Salud (Sergas). Vareniclina [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.sergas.es/Asistencia-sanitaria/Documents/391/Vareniclina.pdf

[7] Cancer.org. Medicamentos recetados contra el tabaquismo [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/saludable/mantengase-alejado-del-tabaco/guia-para-dejar-de-fumar/medicamentos-recetados-para-dejar-de-fumar.html

[8] INVIMA. Consulta de registro. [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[9] Li K, Ricker K, Tsai FC, Hsieh CJ, Osborne G, Sun M, Marder ME, Elmore S, Schmitz R, Sandy MS. Estimated Cancer Risks Associated with Nitrosamine Contamination in Commonly Used Medications. Int J Environ Res Public Health. 2021 Sep 8;18(18):9465. doi: 10.3390/ijerph18189465. PMID: 34574388; PMCID: PMC8467924.

[10] Sociedad Andaluza de Medicina Familiar y Comunitaria (SAMFyC). TABAQUISMO, Abordaje en Atención Primaria. Guía de práctica clínica basada en la evidencia. 2011. [citado el 13 de diciemnre de 2021] Disponible en: https://www.samfyc.es/wp-content/uploads/2018/12/2011_GuiaAbTab.pdf

[11] Cancer.gov. Tobacco [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/tobacco

[12] Who.int. Tabaco [citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: http://who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/tobacco

[13] Centro de Información de Medicamentos. Blog de noticias del Centro de Información de Medicamentos de la Universidad Nacional de Colombia. [Internet]. Bogotá: Angarita J.P.  y Pacheco J.D; 12 de diciembre de 2021. Alerta: Riesgo por presencia de impureza de N-nitrosoirbesartan en tabletas de Irbesartán y tabletas de Irbesartán e hidroclorotiazida. 2021. [citado el 13 de diciembre de 2021]. Disponible en:  http://cimuncol.blogspot.com/2021/12/alerta-riesgo-por-presencia-de-impureza.html

[14] Pfizer, Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y Agencia Española de Medicamentos

y Productos Sanitarios (AEMPS). (Julio, 2021). Comunicación a profesionales sanitarios. CHAMPIX (vareniclina) – problemas de suministro y retirada de lotes debido a la presencia de la impureza N-nitroso-vareniclina por encima del límite de ingesta diaria aceptable para Pfizer.  [Citado el 1 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.semfyc.es/wp-content/uploads/2021/07/DHPC-CHAMPIX-Julio-2021.pdf 

Fuente: INVIMA (8)

Fuente: INVIMA (8)