¿Sabía usted qué…el Molnupiravir puede poner a los entes reguladores entre la espada y la pared?

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Autores: Jhonatan Felipe Muñeton Gualteros - Ana Maria Ortegon Barreto

En la actualidad sabemos que el COVID-19 no solo ha generado elevadas tasas de infección y mortalidad, sino que también ha permitido develar y agudizar a nivel mundial problemas sociales, económicos y geopolíticos. Tal fue el impacto que en el último año tanto el mundo académico como el industrial han venido trabajando de la mano en el descubrimiento y desarrollo de terapias dirigidas contra el SARS-CoV-2. Fue de esta manera que para inicios de octubre del 2021 la farmacéutica Merck, la Universidad de Emory y Ridgeback Biotherapeutics anunciaron que se encuentran trabajando en una forma farmacéutica sólida (cápsula) capaz de disminuir en un 50% las hospitalizaciones y las muertes de personas con COVID-19.

La cápsula tiene como principio activo el molnupiravir, el cuál es un profármaco del éster isopropílico de la β-D-N⁴-hidroxicitidina; ésta actúa como un análogo de nucleósido, interfiriendo con la actividad que desempeña la polimerasa viral dependiente de RNA (RdRp), es decir el molnupiravir sería un agente mutagenizante para el SARS-CoV-2 que genera múltiples errores en el proceso de replicación del viral [1]. Este fármaco actualmente ha sido probado en ensayos clínicos fase I, donde se evaluó seguridad, farmacocinética y tolerabilidad, encontrando que menos de la mitad de las personas que participaron presentaron al menos un evento adverso leve y no manifestaron variaciones clínicas significativas en los exámenes de laboratorio, electrocardiogramas o en signos vitales. Por otro lado este fármaco cuenta con un tiempo medio de concentración máxima que ronda entre 1,00 - 1,75 h, no presentan acumulación después de múltiples dosis y cuando se administra de manera concomitante con alimentos disminuye su tasa de absorción pero no afecta la exposición general, lo cual nos permite concluir de este estudio que el molnupriravir es bien tolerado [2].

A la fecha se siguen llevando a cabo algunos estudios de Fase II/III (NCT04405739, NCT04405570 y NCT04575597) encabezados por Merck Sharp & Dohme Corp y Ridgeback Biotherapeutics. Todos con un diseño aleatorizado controlado con placebo, dos de estos aplicados sobre pacientes adultos intrahospitalarios y otro sobre pacientes adultos sintomáticos ambulatorios. No obstante, los estudios en cuestión han recibido varias críticas por parte de la comunidad académica por no haber presentado primero un análisis bioquímico y estructural sistemático que evidencie el proceso de mutagénesis que genera el molnupiravir sobre el RNA de la polimerasa viral [1].

Este medicamento ha generado un alto impacto mediático ya que sería el primer tratamiento para COVID-19 que se puede administrar por vía oral, debido a que los medicamentos competidores actualmente autorizados se administran por medio de inyecciones. Quienes desarrollaron el molnupiravir mencionan de los beneficios que presenta una forma farmacéutica sólida, entre los cuales se tiene un tratamiento fácil y efectivo en etapas tempranas de infección, una posible disminución en los niveles de ocupación de hospitales principalmente en sitios donde las tasas de vacunación son bajas y por último brindaría una mayor adherencia al tratamiento [3]. 

Todo no es tan sencillo como pareciera con este medicamento, aún no se ha magnificado ni traducido el cambio que pudiera lograr en la lucha contra el COVID-19 a nivel global. Centrándose en primer lugar en el tema económico, no se logra dimensionar aún si este medicamento será accesible para todos, es decir, no se tiene claridad en lo que respecta a países que presentan ingresos per cápita bajos o medianos (como Colombia) contarán con precios razonables, ya que se conoce que el tratamiento para una persona durante 5 días tiene un costo de USD 700, el cual si bien es relativamente bajo en comparación con el uso de remdesivir o de anticuerpos monoclonales (rondan entre USD 3000 - 5000 por 10 días de tratamiento), sigue siendo demasiado elevado para todas las economías actualmente golpeadas por la pandemia. Otro factor que no se ha tenido en cuenta es la capacidad de diagnóstico, ya que el uso de molnupiravir se debe dar en las primeras etapas de la enfermedad, donde marca realmente una diferencia; es decir en países que no tengan la infraestructura para realizar diagnósticos rapidos no sería viable la aprobación y uso de este tipo de medicamentos [3] [4].

Mitigando estas críticas quienes desarrollaron el medicamento en cabeza de la farmacéutica Merck, han generado acuerdos con 5 importantes fabricantes indios de medicamentos genéricos, donde les otorgan la licencia de fabricación del molnupiravir, en tales acuerdos se informa que podrán establecer el precio de venta en India y otros 100 países, cabe aclarar que no se menciona el precio ni los países a los cuales se les ofrece este producto genérico [5]. Conforme se inició en india la distribución del molnupiravir genérico, dos químicos farmacéuticos indios de manera independiente probaron el medicamento en personas que presentaban COVID-19 moderada, en sus observaciones no vieron una eficacia significativa en la mejora de estos pacientes por tal motivo finalizaron sus ensayos y planean continuar con pacientes con enfermedad leve (aun no publican los resultados de estas pruebas), esto debate principalmente los  datos de Merck, a lo que la farmacéutica respondió que la diferencia de los resultados se encuentra explicada en que los casos moderados en india son más difíciles de tratar que los que se presentan en EE.UU [3].

El otro tema en el cual nos debemos centrar es como se ha presentando la información de este medicamento, para ello queremos traer a colación la “Regla Ingelfinger”, la cual tiene como objetivo y principio distinguir entre trabajos válidos y los que no, así como el uso del sistema de revisión por pares que permite verificar los datos para respaldar las conclusiones de los artículos publicados [6]. Con el molnupiravir se ha visto que se está pasando por encima de esta regla, puesto que en primer lugar los resultados de los ensayos clínicos de fase II/III no han sido revisados por pares y en segundo lugar toda esta información está siendo divulgada en medios de comunicación principalmente, de los cuales no se cuenta con controles en la información emitida al público, todo ello converge directamente en presiones a los entes reguladores y los sistemas de salud, quienes deberán emitir su posición sobre la aprobación y uso del molnupiravir.

Merck usando toda esta conmoción mediática, logró una aprobación anticipada por parte del MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) del Reino Unido, este país compró alrededor de 480.000 tratamientos por un valor de casi 350 millones de dólares, aún no se comprende el  porqué este ente regulador no se tomó la evidencia con cautela y autorizo el uso del molnupiravir [7]. Además se está intentando usar el método de aprobación por Fast track (por vía rápida), para incursionar en países de Asia y el Pacifico (Nueva Zelanda, Corea del Sur y Australia) y en el continente americano en países como EE.UU y Colombia. Por tal motivo a nivel local le corresponde al INVIMA evaluar la aprobación de este medicamento, asimismo se quiere destacar que el panel de expertos que asesora a la FDA (Food and Drug Administration) el 02 de diciembre del 2021 en una votación dividida (13 votos contra 10), dictaminó que se le puede otorgar la autorización de uso de emergencia al molnupiravir, aunque muchos de los panelistas se reservaron sus comentarios, la principal crítica que encontraron fue la discrepancia de los datos presentados de acuerdo a la eficacia, si bien Merck en sus comunicados expresa el 50% en el ensayo fase III, a la FDA se le presentaron datos de una eficacia de tan solo el 30%; otra anotación de quienes votaron en contra era que en los Estados Unidos ya se encuentran aprobados cócteles de anticuerpos monoclonales (eficacia > al 60%), y siguiendo los lineamientos de la FDA no se deben aprobar medicamentos menos eficaces que los que se encuentran ya en el mercado [8].

Un aspecto a considerar con la situación que acarrea la posible entrada del molnupiravir al mercado nacional es el surgimiento de políticas proteccionistas que acojan los intereses económicos de la empresa en cuestión considerando también las brechas que pueden existir entre los costos de producción del medicamento y el precio final en el mercado (considerando también factores como el cambio de moneda y la inestabilidad de la moneda nacional). Si bien Merck estableció ciertas condiciones para poder garantizar la creación de licencias voluntarias en los países que acepten el producto, estas han sido especialmente restrictivas lo cual lleva a la posibilidad de que se llegue a una escasez de suministro y a manejo de precios innecesariamente altos que terminarían excluyendo a una considerable parte de la población principalmente a los hogares de bajos y medianos ingresos.

MENSAJES CLAVE

·      Se debe tener en cuenta que el molnupiravir como tratamiento ambulatorio para COVID-19 es costoso y su suministro presenta limitaciones, por este motivo debe ser administrado en un entorno netamente vigilado por personal de la salud. [8]

·   Asimismo la eficacia y efectividad que presenta este medicamento conforme surgen nuevas variantes del SARS-CoV-2 son dos factores de vital importancia que seguirán siendo un foco de atención para las entidades sanitarias en lo referente a su aprobación y comercialización. [8]

·     La prescripción y administración de este tratamiento está ligado fuertemente a los primeros 5 días siguientes al inicio de la sintomatología del COVID-19, después de este periodo el fabricante no garantiza la eficacia del 50% en la reducción de las hospitalizaciones y muertes. [9]

·    Por último se debe considerar que el fármaco está contraindicado en pacientes gestantes o que puedan quedar en embarazo de modo que no se descarta el posible daño genético que puede ocasionar [8].

CONCLUSIONES

Para finalizar pese a que el molnupiravir tiende a ser un tratamiento oral prometedor, el cual estará disponible al público  aproximadamente para el segundo o tercer trimestre del 2022, su aprobación de emergencia en los países en los que se desee comercializar debe contar con una evidencia científica que garantice la autenticidad, progresión y difusión científica adecuada, además debe permitir desarrollar una revisión y validación de la información por pares académicos. Por otro lado los entes reguladores de cada país deben en estos casos fortuitos trabajar de la mano con los sistemas de salud locales y paneles de expertos con el fin de poder evaluar no solo los aspectos técnicos y científicos, sino también el impacto económico y social que pueda generar la incursión de estos medicamentos de alto costo en un país que cuenta con ingresos bajos o moderados.

REFERENCIAS

[1] Kabinger F, Stiller C, Schmitzová J, Dienemann C, Kokic G, Hillen HS, et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nat Struct Mol Biol. September 2021;28(9):740-6.

[2] Painter WP, Holman W, Bush JA, Almazedi F, Malik H, Eraut NCJE, et al. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity against SARS-CoV-2. Antimicrob Agents Chemother. April 2021;65(5):e02428-20.

[3] Willyard C. How antiviral pill molnupiravir shot ahead in the COVID drug hunt. Nature [Internet]. [citado 10 de diciembre de 2021]; Disponible en: www.nature.com/articles/d41586-021-02783-1.

[4] Barber J, Gotham D. Estimated cost-based generic prices for molnupiravir for the treatment of

COVID-19 infection. Harvard University. October 2021:1-5.

[5] Merck. Amid Humanitarian Crisis in India, Merck Announces Voluntary Licensing Agreements with Five Indian Generics Manufacturers to Accelerate and Expand Global Access to Molnupiravir, an Investigational Oral Therapeutic for the Treatment of COVID-19. Internet]. [citado 10 de diciembre de 2021]; Disponible en: www.merck.com/news/amid-humanitarian-crisis-in-india-merck-announces-voluntary-licensing-agreements-with-five-indian-generics-manufacturers-to-accelerate-and-expand-global-access-to-molnupiravir-an-investigational-ora/.

[6] Angell M, Kassirer JP. The Ingelfinger Rule Revisited. N Engl J Med. 7 de noviembre de 1991;325(19):1371-3.

[7] Mahase E. Covid-19: UK becomes first country to authorise antiviral molnupiravir. BMJ. November 2021;375: 2697.

[8] Dyer O. Covid-19: FDA expert panel recommends authorising molnupiravir but also voices concerns. BMJ. 2 de diciembre de 2021;375: 2984.

[9] European Medicines Agency. EMA issues advice on use of Lagevrio (molnupiravir) for the treatment of COVID-19. [citado 10 de diciembre de 2021]; Disponible en: www.ema.europa.eu/en/news/ema-issues-advice-use-lagevrio-molnupiravir-treatment-covid-19.