Posible riesgo de vasculitis como reacción adversa de dabigatrán

Segui @CIMUNCOL

Alerta emitida por la agencia reguladora de Nueva Zelanda (MEDSAFE: Autoridad de Seguridad de Medicamentos y Dispositivos Médicos de Nueva Zelanda) 

El 21 de mayo de 2020, Medsafe emite una alerta sanitaria que surge como consecuencia del reporte de un caso en donde se manifiesta vasculitis como reacción adversa, vigilada por el centro de monitoreo de reacciones adversas (CARM) desde el 14 de noviembre de 2019 al 14 de mayo de 2020 especialmente de la marca PRADAXA®, sin encontrar ningún reporte nuevo en este período de tiempo. Sin embargo, al 30 de septiembre de 2019 ya había cuatro informes que describen sospecha de vasculitis o erupción vasculítica con uso de dabigatrán desde 2012 en Nueva Zelanda; razón por la cual Medsafe emite la alerta sanitaria, con el objetivo de fomentar nuevos informes y aumentar la información sobre esta posible señal de seguridad [1] 

Esta señal de seguridad potencial fue activada por un informe recibido por el Centro de Monitoreo de Reacciones Adversas (CARM). El informe describe a un paciente masculino de 60 años que desarrolló una erupción vasculítica en ambas piernas aproximadamente un mes después de comenzar el tratamiento con dabigatrán; se confirmó vasculitis leucocitoclástica. Después de cesar el dabigatrán, la erupción disminuyó. Se informó que el paciente se había recuperado [1]. Por lo anterior mencionado, Medsafe continuará monitoreando este problema a través de la farmacovigilancia de rutina; sin embargo, se considera que el equilibrio riesgo-beneficio para el dabigatrán sigue siendo positivo y no se requieren más acciones hasta el momento [1]. 

El dabigatrán (en forma de etexilato), con código ATC B01AE07 [2] es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible. Dado que la trombina (una serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su efectiva inhibición de la trombina libre, trombina unida a fibrina, y de la agregación plaquetaria inducida por trombina, impide la formación de trombos [3]. Es por esto que el dabigatrán está indicado para la prevención del accidente cerebrovascular, la embolia sistémica, los eventos tromboembólicos venosos y la reducción de la mortalidad vascular y el tratamiento de la trombosis venosa profunda aguda y/o la embolia pulmonar [4]. El dabigatrán puede provocar efectos secundarios leves o graves, más o menos comunes, dentro de los cuales se pueden encontrar: malestar estomacal, náuseas, moretones o sangrados inusuales, orina de color rosado o marrón heces rojizas o negras (melenas), tos con sangre, vómito sanguinolento (hematemesis), sangrado de las encías (gingivorragia), hemorragias nasales frecuentes, en las mujeres periodo menstrual abundante (menometrorragias), dolor o inflamación en las articulaciones, dolor de cabeza [5]. 

Por otro lado, la posible reacción adversa ocasionada por el dabigatrán, denominada vasculitis, es un término amplio que significa inflamación de los vasos sanguíneos. Hay muchos tipos diferentes de vasculitis, que varían en gravedad, y se agrupan según el tamaño de los vasos sanguíneos afectados [6]. La vasculitis inducida por fármacos afecta con mayor frecuencia a la piel e involucra vasos sanguíneos pequeños o medianos (como es el caso de la reportada en el caso que dio origen a esta alerta, vasculitis leucocitoclástica) [6,7]. Los síntomas sistémicos pueden acompañar a las lesiones cutáneas; y otros órganos y tejidos pueden verse afectados, especialmente los riñones y los pulmones [6]. Actualmente, la vasculitis no es una reacción listada en la hoja de datos para el dabigatrán, por lo que no se encuentra información de un posible mecanismo de acción que justifique la reacción adversa mencionada.

Según el INVIMA, en Colombia este medicamento se comercializa sólo bajo los términos de importación y venta (no hay producción en el país); la importación se hace por parte de dos empresas: Laboratorios LEGRAND S.A y Boehringer Ingelheim S.A, bajo nombres de marcas registradas que cuentan con registro INVIMA [8]. 

La información de estos, se encuentra consignada en la tabla 1, y las indicaciones aprobadas en el país para este medicamento son: Prevención del accidente cerebrovascular y del embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular alternativo a la Warfarina en el tratamiento o prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda o recurrente [8]. 

A la fecha, no hay ninguna alerta emitida por la agencia sanitaria INVIMA acerca del dabigatrán y la posible reacción adversa de vasculitis.

Tabla 1. Productos disponibles en Colombia

Principio Activo	Nombre del producto	Registro Sanitario	Estado del registro
Dabigatrán etexilato mesilato equivalente a dabigatrán etexilato	Biatrix® 150 mg cápsulas	INVIMA 2019M-0018789	Vigente
Dabigatran etexilato mesilato 172,95 mg equivalente a dabigatrán etexilato	Pradaxa® 150 mg	INVIMA 2015M-0011886-R1	Vigente
Dabigatran etexilato mesilato 126,83 mg equivalente a dabigatrán etexilato	Pradaxa® 110 mg	INVIMA 2008M-0008446	En trámite de renovación
Dabigatran etexilato mesilato 86,48 mg equivalente a dabigatrán etexilato	Pradaxa® 75 mg	INVIMA 2008M-0008448	En trámite de renovación

Fuente: INVIMA [8]

Recomendaciones para el público en general (con especial énfasis en los pacientes que usan dabigatrán): 

• Mantenga hábitos saludables como rutinas de ejercicio periódicas, buena higiene del sueño, y una dieta balanceada baja en grasas.
• Haga buen uso del medicamento, siguiendo las instrucciones respecto al almacenamiento y desecho (cuando sea el momento) del mismo. 
• Atienda juiciosamente las indicaciones del médico tratante en cuanto a los horarios, cantidad y la manera de tomar adecuadamente el medicamento.
• Comente inmediatamente a su médico tratante o asista a un servicio médico si nota algún síntoma negativo no habitual; como sangrado en las encías, sangrado rectal o en la orina, cambios de coloración de la piel, de las extremidades, cara o mucosas, para que se haga el tratamiento oportuno.
• Esté atento a cualquier síntoma relacionado con la vasculitis (como los cambios súbitos de coloración en la piel de las extremidades), mientras haga uso del dabigatrán, para tomar medidas al respecto y hacer el correspondiente reporte. 

Recomendaciones para los profesionales de la salud: 

• Tenga en cuenta protocolos de prescripción y manejo de antitrombóticos, así como patologías o uso de medicamentos concomitantes, para evitar errores de medicación y eventos adversos prevenibles 
• Debido a la poca evidencia en literatura de la causa de esta reacción adversa, se recomienda seguir empleando el dabigatrán en tratamientos farmacológicos únicamente para las indicaciones registradas ante las agencias reguladoras (en este caso, el INVIMA). 
• Esté atento a cualquier síntoma relacionado con la vasculitis en sus pacientes mientras estén usando dabigatrán para tomar medidas al respecto y hacer el correspondiente reporte ante el INVIMA. 

Si presenta algún evento adverso similar o lo observa en algún paciente, repórtelo en el Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 3916, 3921, y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM. 

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: https://www.medsafe.govt.nz/safety/Alerts/Dabigatran.asp

REFERENCIAS 

[1] Medsafe (2020). Possible risk of vasculitis with dabigatran (Pradaxa): [en línea] Disponible en: https://www.medsafe.govt.nz/safety/Alerts/Dabigatran.asp (Revisado el 24/05/2020) 

[2] WHO – Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2020). Dabigatran etexilate. [en línea] Disponible en: https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AE07 (Revisado el 24/05/2020) 

[3]Hankey, G. J., & Eikelboom, J. W. (2011). Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor. Circulation, 123(13), 1436-1450.

[4] Harder, S., & Graff, J. (2013). Novel oral anticoagulants: clinical pharmacology, indications and practical considerations. European journal of clinical pharmacology, 69(9), 1617-1633. 

[5]An, J. (2017). Dabigatran-etexilate. Reactions, 1642, 107-11. 

[6]Radic, M., Martinovic Kaliterna, D., & Radic, J. (2012). Drug-induced vasculitis: a clinical and pathological review. Neth J Med, 70(1), 12-7. 

[7] Prescott, S. L., & Tang, M. L. (2005). Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy. The Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy position statement: summary of allergy prevention in children. Med J Aust, 182(9), 464-7.

[8] INVIMA (2020). Consulta de datos de productos – Dabigatran [en línea] Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp (Revisado el 25/05/2020)

Riesgo de desarrollar meningioma asociado al uso de Acetato de Ciproterona

Segui @CIMUNCOL

El laboratorio multinacional Bayer emitió un comunicado en abril del 2020 sobre el riesgo de desarrollar meningioma por el consumo de Acetato de Ciproterona. Aunque el riesgo ya se había reportado por primera vez desde 2008, la alerta pretende hacer una actualización de la evidencia según los resultados de un riguroso estudio epidemiológico llevado a cabo en Francia en la cual se afirma que el aumento del riesgo de desarrollar meningioma se encuentra relacionado con el aumento de la dosis y el uso a largo plazo del acetato de ciproterona [1-2].

El Acetato de Ciproterona es un fármaco que bloquea los efectos del andrógeno 5 dihidrotestosterona mediante el bloqueo de su receptor y la acción de la hormona luteinizante, quien se encarga de producirla. Este andrógeno se encuentra sobre todo en hombres y se asocia con el aumento del vello, la aparición del acné, la caída del cabello y el agrandamiento de la próstata. Sin embargo, lo anterior no implica que este andrógeno no esté presente en mujeres [3] [4].

En cuanto al evento adverso, se sabe que el meningioma es un tumor el cual se desarrolla en unas membranas que rodean tanto al cerebro como a la médula espinal. Estas membranas se conocen como meninges (de allí el nombre de meningioma). Aunque se considera un tumor benigno, puesto que no tiene la capacidad de invadir otras partes del cuerpo, puede generar serios problemas si este crece y comprime el cerebro, los nervios o los vasos sanguíneos adyacentes. Si esto llega a ocurrir, la persona puede presentar una disminución en la funcionalidad de sus sentidos: visión alterada, pérdida audición y sentido olfatorio además de dolor de cabeza, convulsiones o debilidad en los brazos o piernas [5].

Además de la alerta sobre el riesgo de padecer meningioma por el consumo de Acetato de Ciproterona, El INVIMA en 2013 notificó a través de una alerta sobre el posible riesgo de desarrollar tromboembolismo por el consumo de este medicamento. Este evento está asociado con una trombosis venosa profunda caracterizada por dolor y enrojecimiento en las extremidades o un embolismo pulmonar, que podría llegar a generar arritmias, hipotensión, mareos, o desmayos [6]. Finalmente, dado que el evento adverso reportado sobre meningioma parece tener una causalidad relaciona con la dosis, es preciso reconocer cuáles dosis se encuentran disponible en Colombia y para qué se usan. Actualmente hay 39 registros sanitarios aprobados de los cuales 14 están vigentes. Se destacan dos presentaciones la primera de 2mg, el cual se encuentra indicado para el tratamiento del acné, hirsutismo (crecimiento excesivo de vello en las mujeres), y síndrome de ovario poliquístico, (trastorno que se expresa por un aumento del tamaño de los ovarios junto con la presencia de quistes). Para las tres indicaciones anteriores, la prescripción se realiza sólo cuando se han agotado otras alternativas de primera línea [7]. La segunda presentación, viene con una dosis de 100mg y se usa para el tratamiento paliativo del cáncer de próstata y para tratar la hipersexualidad masculina, (trastorno que se manifiesta bajo una conducta sexual compulsiva) [7]. En ninguna de las presentaciones disponibles se reporta que dichos medicamentos (solos o en combinación) puedan ser prescritos para el tratamiento de la alopecia o como una opción anticonceptiva.

 Tabla 1. Productos disponibles en Colombia

Principio Activo	Nombre del producto	Registro sanitario	Estado del registro
ACETATO DE CIPROTERONA-  (2mg) ETINILESTRADIOL (0,035mg)	DIANE®	INVIMA 2015M-0003385-R1	Vigente
ACETATO DE CIPROTERONA 100 MG	ANDROCUR ® TABLETAS	INVIMA 2018M-012770-R2	Vigente
ACETATO DE CIPROTERONA 50 MG	CYPROPLEX TABLETAS	INVIMA M-007280	Vencido
ACETATO DE CIPROTERONA 1MG VALERATO DE ESTRADIOL 2MG	CLIMENE	INVIMA 2003M-013829-R1	Vencido
ACETATO DE CIPROSSTERONA 2MG	ISBELLA ®	INVIMA 2018M-0009417-R1	Vigente
ACETATO DE CIPROSTERONA 50MG	ONCOTERONA ®	INVIMA 2017M-0006166-R1	Vigente

FTuente: INVIMA [7]

 recomendaciones para los profesionales de la salud:

 

-          Recuerde que está contraindicado el uso de dosis altas de Acetato de Ciproterona en pacientes con diagnóstico de meningioma o antecedentes del mismo.

 -          Realizar un seguimiento a los eventos que puedan ser indicio del desarrollo de meningioma. Estos incluyen alteraciones en los sentidos, dolor de cabeza, pérdida de memoria, convulsiones etc.

-          Se recomienda reevaluar la prescripción anualmente teniendo en cuenta que la aparición de los síntomas puede darse de manera tardía. [5]

-          Si considera un tratamiento prolongado con Acetato de Ciproterona, se recomienda realizar imágenes de resonancia magnética al inicio del tratamiento, una segunda transcurridos 5 años y si los resultados son normales realizar posteriormente la prueba cada 2 años [2].

 -          Se recomienda evaluar el riesgo- beneficio individualmente para los casos de acné e hirsutismo con el fin de agotar otras alternativas no necesariamente farmacológicas.  

-          Resulta vital agotar las otras alternativas terapéuticas disponibles para el tratamiento del  síndrome de ovario poliquístico y el hipersexualismo masculino.  [8-9]

 -          No hay cambios en el uso de este fármaco en hombres para el cáncer de próstata a menos que el paciente presente meningioma. [8-9]

 -          Considerar el balance riesgo/beneficio del uso de este producto en pacientes con riesgo de presentar tromboembolismo venoso.

  Recomendaciones para los pacientes:

-          Aunque el Acetato de Ciproterona se encuentra asociado con un anticonceptivo, por ningún motivo deberá tomarlo bajo esta finalidad. Su uso lo definirá su médico tratante previa prescripción médica.

 -          No aumente ni disminuya la dosis, ni use el medicamento en una frecuencia mayor o menor que la indicada por su médico.

 -          Si por algún motivo olvidó tomarse el medicamento, no tome una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

 -          Antes de tomar por primera vez el acetato de Ciproterona, indique a su médico si está embarazada o si planea quedar embarazada .

 -          No debe tomar el medicamento si ya está embarazada o en lactancia. [10].

 -           Si usted toma alcohol, el efecto del medicamento puede verse  disminuido [10].

 -          Este medicamento puede producir fatiga y debilidad [10].

 

 

¿Dónde reportar información relacionada con esta alerta?

 

Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 3916, 3921, y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.

 

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: https://www.hpra.ie/docs/default-source/publications-forms/newsletters/hpra-drug-safety-newsletter-edition-96.pdf?sfvrsn=5

REFERENCIAS

 

[1] HPRA DRUG SAFETY, Direct Healthcare Professional Communications: Restrictions in use of cyproterone acetate due to risk of meningioma. [en linea] disponible en: https://www.hpra.ie/

 [2] ANSML (2020) ’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé Acétate de cyprotérone : l’Agence européenne des médicaments finalise l’évaluation sur le risque de méningiomes initiée par la France - Point d'Information. [en linea] disponible en: https://www.ansm.sante.fr/ consultado el 14/05/2020

[3] Cóppola, F.  Nader, J,  y  Aguirre, R. Síndrome de insuficiencia androgénica en la mujer. Rev. Méd. Urug]. 2005; 21(3);174-185

 [4] Drug Bank,  Cyproterone acetate. [en línea] disponible en: https://www.drugbank.ca/drugs/DB04839

 [5]  Mayo Clinic (2019) Meningioma. [en línea] disponible en: https://www.mayoclinic.org/, Consultado el: 14/05/2020.

 [6] Dragoman M, Tepper N, Fu R, Curtis K, Chou R, Gaffield M. A systematic review and meta-analysis of venous thrombosis risk among users of combined oral contraception. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2018;141(3):287-294.

[7] Invima. Consulta de Registros Sanitarios. [en linea] disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp Consultado el 14/05/2020.

 [8] Coubret A, Geniaux H, Buxeraud J. Méningiomes et acétate de cyprotérone. Actualités Pharmaceutiques. 2019;58(590):55-56.

 [9] EMA (2020), European Medicines Agency.  Restrictions in use of cyproterone due to meningioma risk [en línea] disponible en: https://www.ema.europa.eu/

 [10] MinSalud (2018) . Ciproterona. Medicamentos a un clic. [en línea] disponible en: http://www.medicamentosaunclic.gov.co/ Consultado el 14/05/2020.