jueves, 28 de mayo de 2020

Posible riesgo de vasculitis como reacción adversa de dabigatrán


Alerta emitida por la agencia reguladora de Nueva Zelanda (MEDSAFE: Autoridad de Seguridad de Medicamentos y Dispositivos Médicos de Nueva Zelanda) 

El 21 de mayo de 2020, Medsafe emite una alerta sanitaria que surge como consecuencia del reporte de un caso en donde se manifiesta vasculitis como reacción adversa, vigilada por el centro de monitoreo de reacciones adversas (CARM) desde el 14 de noviembre de 2019 al 14 de mayo de 2020 especialmente de la marca PRADAXA®, sin encontrar ningún reporte nuevo en este período de tiempo. Sin embargo, al 30 de septiembre de 2019 ya había cuatro informes que describen sospecha de vasculitis o erupción vasculítica con uso de dabigatrán desde 2012 en Nueva Zelanda; razón por la cual Medsafe emite la alerta sanitaria, con el objetivo de fomentar nuevos informes y aumentar la información sobre esta posible señal de seguridad [1] 

Esta señal de seguridad potencial fue activada por un informe recibido por el Centro de Monitoreo de Reacciones Adversas (CARM). El informe describe a un paciente masculino de 60 años que desarrolló una erupción vasculítica en ambas piernas aproximadamente un mes después de comenzar el tratamiento con dabigatrán; se confirmó vasculitis leucocitoclástica. Después de cesar el dabigatrán, la erupción disminuyó. Se informó que el paciente se había recuperado [1]. Por lo anterior mencionado, Medsafe continuará monitoreando este problema a través de la farmacovigilancia de rutina; sin embargo, se considera que el equilibrio riesgo-beneficio para el dabigatrán sigue siendo positivo y no se requieren más acciones hasta el momento [1]. 

El dabigatrán (en forma de etexilato), con código ATC B01AE07 [2] es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible. Dado que la trombina (una serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su efectiva inhibición de la trombina libre, trombina unida a fibrina, y de la agregación plaquetaria inducida por trombina, impide la formación de trombos [3]. Es por esto que el dabigatrán está indicado para la prevención del accidente cerebrovascular, la embolia sistémica, los eventos tromboembólicos venosos y la reducción de la mortalidad vascular y el tratamiento de la trombosis venosa profunda aguda y/o la embolia pulmonar [4]. El dabigatrán puede provocar efectos secundarios leves o graves, más o menos comunes, dentro de los cuales se pueden encontrar: malestar estomacal, náuseas, moretones o sangrados inusuales, orina de color rosado o marrón heces rojizas o negras (melenas), tos con sangre, vómito sanguinolento (hematemesis), sangrado de las encías (gingivorragia), hemorragias nasales frecuentes, en las mujeres periodo menstrual abundante (menometrorragias), dolor o inflamación en las articulaciones, dolor de cabeza [5]. 

Por otro lado, la posible reacción adversa ocasionada por el dabigatrán, denominada vasculitis, es un término amplio que significa inflamación de los vasos sanguíneos. Hay muchos tipos diferentes de vasculitis, que varían en gravedad, y se agrupan según el tamaño de los vasos sanguíneos afectados [6]. La vasculitis inducida por fármacos afecta con mayor frecuencia a la piel e involucra vasos sanguíneos pequeños o medianos (como es el caso de la reportada en el caso que dio origen a esta alerta, vasculitis leucocitoclástica) [6,7]. Los síntomas sistémicos pueden acompañar a las lesiones cutáneas; y otros órganos y tejidos pueden verse afectados, especialmente los riñones y los pulmones [6]. Actualmente, la vasculitis no es una reacción listada en la hoja de datos para el dabigatrán, por lo que no se encuentra información de un posible mecanismo de acción que justifique la reacción adversa mencionada.

Según el INVIMA, en Colombia este medicamento se comercializa sólo bajo los términos de importación y venta (no hay producción en el país); la importación se hace por parte de dos empresas: Laboratorios LEGRAND S.A y Boehringer Ingelheim S.A, bajo nombres de marcas registradas que cuentan con registro INVIMA [8]. 

La información de estos, se encuentra consignada en la tabla 1, y las indicaciones aprobadas en el país para este medicamento son: Prevención del accidente cerebrovascular y del embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular alternativo a la Warfarina en el tratamiento o prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda o recurrente [8]. 

A la fecha, no hay ninguna alerta emitida por la agencia sanitaria INVIMA acerca del dabigatrán y la posible reacción adversa de vasculitis.

Tabla 1. Productos disponibles en Colombia

Principio Activo

Nombre del producto

Registro Sanitario

Estado del registro

Dabigatrán etexilato mesilato equivalente a dabigatrán etexilato

 

Biatrix® 150 mg cápsulas

 

INVIMA 2019M-0018789

 

Vigente

Dabigatran etexilato mesilato 172,95 mg equivalente a dabigatrán etexilato

 

Pradaxa® 150 mg


INVIMA 2015M-0011886-R1

 

Vigente

Dabigatran etexilato mesilato 126,83 mg equivalente a dabigatrán etexilato

 

Pradaxa® 110 mg

 

INVIMA 2008M-0008446

 

En trámite de renovación

Dabigatran etexilato mesilato 86,48 mg equivalente a dabigatrán etexilato

 

Pradaxa® 75 mg

 

INVIMA 2008M-0008448

 

En trámite de renovación

Fuente: INVIMA [8]



Recomendaciones para el público en general (con especial énfasis en los pacientes que usan dabigatrán): 

  • Mantenga hábitos saludables como rutinas de ejercicio periódicas, buena higiene del sueño, y una dieta balanceada baja en grasas.
  • Haga buen uso del medicamento, siguiendo las instrucciones respecto al almacenamiento y desecho (cuando sea el momento) del mismo. 
  • Atienda juiciosamente las indicaciones del médico tratante en cuanto a los horarios, cantidad y la manera de tomar adecuadamente el medicamento.
  • Comente inmediatamente a su médico tratante o asista a un servicio médico si nota algún síntoma negativo no habitual; como sangrado en las encías, sangrado rectal o en la orina, cambios de coloración de la piel, de las extremidades, cara o mucosas, para que se haga el tratamiento oportuno.
  • Esté atento a cualquier síntoma relacionado con la vasculitis (como los cambios súbitos de coloración en la piel de las extremidades), mientras haga uso del dabigatrán, para tomar medidas al respecto y hacer el correspondiente reporte. 

Recomendaciones para los profesionales de la salud: 
  • Tenga en cuenta protocolos de prescripción y manejo de antitrombóticos, así como patologías o uso de medicamentos concomitantes, para evitar errores de medicación y eventos adversos prevenibles 
  • Debido a la poca evidencia en literatura de la causa de esta reacción adversa, se recomienda seguir empleando el dabigatrán en tratamientos farmacológicos únicamente para las indicaciones registradas ante las agencias reguladoras (en este caso, el INVIMA). 
  • Esté atento a cualquier síntoma relacionado con la vasculitis en sus pacientes mientras estén usando dabigatrán para tomar medidas al respecto y hacer el correspondiente reporte ante el INVIMA. 

Si presenta algún evento adverso similar o lo observa en algún paciente, repórtelo en el Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 3916, 3921, y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM. 


Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: https://www.medsafe.govt.nz/safety/Alerts/Dabigatran.asp



REFERENCIAS 

[1] Medsafe (2020). Possible risk of vasculitis with dabigatran (Pradaxa): [en línea] Disponible en: https://www.medsafe.govt.nz/safety/Alerts/Dabigatran.asp (Revisado el 24/05/2020) 
[2] WHO – Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2020). Dabigatran etexilate. [en línea] Disponible en: https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=B01AE07 (Revisado el 24/05/2020) 
[3]Hankey, G. J., & Eikelboom, J. W. (2011). Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor. Circulation, 123(13), 1436-1450.
[4] Harder, S., & Graff, J. (2013). Novel oral anticoagulants: clinical pharmacology, indications and practical considerations. European journal of clinical pharmacology, 69(9), 1617-1633. 
[5]An, J. (2017). Dabigatran-etexilate. Reactions, 1642, 107-11. 
[6]Radic, M., Martinovic Kaliterna, D., & Radic, J. (2012). Drug-induced vasculitis: a clinical and pathological review. Neth J Med, 70(1), 12-7. 
[7] Prescott, S. L., & Tang, M. L. (2005). Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy. The Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy position statement: summary of allergy prevention in children. Med J Aust, 182(9), 464-7.
[8] INVIMA (2020). Consulta de datos de productos – Dabigatran [en línea] Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp (Revisado el 25/05/2020)

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