jueves, 12 de diciembre de 2019

La PMDA advierte sobre los trastornos cutáneos graves que pueden darse con lamotrigina y su relación con la dosificación y adherencia al tratamiento.




En octubre de 2019 la Agencia Farmacéutica y de Dispositivos Médicos japonesa (PMDA) publicó una alerta sobre la alta incidencia de trastornos cutáneos (síndromes de hipersensibilidad) presentados por la dosificación o adherencia inadecuada al tratamiento con lamotrigina (1). Ellos reportan que de los 104 casos de trastorno cutáneos graves asociados a lamotrigina informados de noviembre 2017 a octubre 2018, tenían información sobre la adherencia y dosificación de 58 casos, y en 19 de los 58 casos no se adhirió a la dosificación prescrita (dosis inicial de 50 mg/día) o no se escalono correctamente al aumentarse la dosis provocando así los efectos adversos (aumento de 100 mg/día en las primeras semanas) (1).

La lamotrigina es un fármaco antiepiléptico que pertenece a la clase de feniltriazina, su mecanismo de acción exacto no se ha dilucidado completamente, se cree que actúa inhibiendo la liberación de glutamato, un neurotransmisor excitador a través de la inhibición de los canales de sodio sensibles al voltaje (2). Su absorción es rápida y completa después de la administración oral con una biodisponibilidad absoluta del 98%, tiene una unión moderada a proteínas (65,7%), su volumen de distribución en adultos es de 0.9 a 1.3 L/kg y en niños de 1,5 L/kg (2). La lamotrigina se metaboliza principalmente por conjugación de ácido glucurónico en metabolitos inactivos, se excreta menos del 10% se excreta en orina y el 2% del fármaco en heces (3).

Es usado en el tratamiento de la epilepsia en pacientes a partir de los dos años y del trastorno afectivo bipolar como tratamiento de mantenimiento que ayuda a retrasar la presencia de episodios de alteración del estado de ánimo, como depresión, manía o hipomanía. Para la epilepsia, se usa para tratar convulsiones parciales, convulsiones tónico-clónicas primarias y secundarias, y convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (2). 

Efectos adversos relacionados con él medicamento.

Los más comunes, pero no cabe recalcar que no aparecen en todos los pacientes son: erupción cutánea ,dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, cefalea, insomnio, somnolencia, visión borrosa, diplopía y rinitis (2).Algunos de los efectos adversos más severos están relacionados a casos de hipersensibilidad y son los descritos en la alerta,estos ya habían sido reportados por la misma PMDA (2012) (1), la U.S. Food and DrugAdministration-FDA (2018) y el  Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos-INVIMA (2018) (3), en los cuales se advierte que este medicamento puede causar linfohistiocitosishemofagocítica (HLH) la cual, genera una respuesta descontrolada del sistema inmunitario que se presenta con fiebre persistente y puede causar graves problemas a nivel hematológico y multiorgánico.

Otros casos graves de hipersensibilidad dérmica asociados a este fármaco son las erupciones (con una incidencia de 7% a 14%), Rash grave (incidencia de 0.08% a 0.8%) en las que se incluyen el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, angioedema y erupción cutánea asociada con hipersensibilidad multiorgánica (2). Estas reacciones generalmente aparecen dentro de 2 a 8 semanas después del inicio del tratamiento pero existen casos después de un uso prolongado, aumenta el riesgo de ocurrencia cuando se excede la dosis inicial recomendada o la tasa recomendada en el escalamiento de la dosis y con el uso concomitante de valproato, ácido valproico y divalproex(2). Estas reacciones requieren la suspensión del tratamiento o un estudio de riesgo beneficio profundo para su continuación o reanudación.

La dosificación y la administración de lamotrigina están estrictamente reguladas en términos de dosificación e intervalos de aumento de dosis dependiendo de las indicaciones específicas y los productos farmacéuticos concomitantes como carbamazepinas, fenitoína, fenobarbital, primidona, o valproato (2). Lo anterior hace más probable la aparición de reacciones de hipersensibilidad con graves repercusiones en la piel como lo explica la PMDA en su alerta (1).Por ejemplo para el tratamiento del trastorno afectivo bipolar el régimen de escalamiento de dosis en monoterapia debe iniciar con 25 mg/día las primeras dos semanas y luego si escalar a 50 mg/día en la semana 3, mientras que en asociación con valproato las cuatro primeras semanas la dosis es de 25 mg/día y solo se escala a 50 mg/día en la semana 5 (2). Para los casos de convulsión tónico-clónica primaria generalizada el régimen de escalamiento de dosis en monoterapia inicia con 25 mg/día las 2 primeras semanas y pasa a 50 mg/día en la semana 3 hasta un máximo de 300 a 400 mg/día desde la semana 8 hasta el fin del tratamiento; mientras que en asociación con valproato la dosis las dos primeras semanas es de 25 mg cada dos días y pasa a 25 mg/día en la semana 3 hasta llegar a una dosis de 200 a 250 mg/día desde la semana 8 hasta el fin del tratamiento (2)

En Colombia la Lamotrigina cuenta con 59 registros sanitarios, 14 de ellos vigentes y está indicada como antiepiléptico para niños mayores a 2 años y adultos, y en trastorno bipolar como alternativa cuando hay predominio de episodios depresivos (4). Se encuentra cubierto en el Plan de Beneficios en Salud con cargo a la Unidad de Pago por Capitación pero solo para el tratamiento de epilepsia e incluye todas las concentraciones y formas farmacéuticas salvo las tabletas dispersables (5).

Tabla 1. Algunos de los productos registrados en Colombia.
Principio Activo
Nombre del producto
Registro sanitario
Estado del registro
LAMOTRIGINA
LAMOLET® 25 MG
INVIMA 2016M-0017036
Temp. no comerc. – Vigente
LAMOTRIGINA
LAMEZ 100 MG TABLETAS
INVIMA 2015M-0016486
 Vigente
LAMOTRIGINA
LAMEZ 50 MG TABLETAS DISPERSABLES
INVIMA 2016M-0016728
 Vigente
LAMOTRIGINA
NORMATRIN® 25 MG
INVIMA 2014M-0015372
 Vigente
LAMOTRIGINA
NORMATRIN® 200 MG                
INVIMA 2014M-0015331
Vencido
LAMOTRIGINA
LAMOTRIGINA 100 MG
INVIMA 2014M-0015338
En tramiterenov.
LAMOTRIGINA
LAMEZ 25 MG TABLETAS 
INVIMA 2016M-0016900
Vigente
LAMOTRIGINA
LAMICTAL® XR 25 MG
INVIMA 2012M-0012847
Cancelado
LAMOTRIGINA
LAMEZ 50 MG TABLETAS DISPERSABLES
INVIMA 2016M-0016728
Vigente
Fuente: INVIMA (4)

Recomendaciones:

        (Se sugiere seguir las indicaciones de su medico en cuanto a la dosis, la frecuencia de uso y la importancia de tomar este medicamento según su padecimiento (tener una adecuada adherencia al tratamiento)
        Se recomienda no suspender este fármaco sin la autorización y guía de un profesional de la salud, el hacerlo puede causar convulsiones sin control o nuevos problemas psiquiátricos.
        Se sugiere que cada vez que reciba una nueva medicación, pregunte los riesgos y beneficios a su médico tratante, además puede leer la guía del medicamento (inserto), en donde se explican los beneficios y los riesgos de esta.
        Se recomienda a los pacientes o cuidadores informar a los profesionales de la salud si se presenta algún síntoma de anormalidad o sensación alterada de la piel, o cualquier otro descrito anteriormente (Efectos adversos relacionados con él medicamento) mientras toman lamotrigina.
        Recuerde que los efectos adversos pueden manifestarse en cualquier momento del tratamiento, sin embargo, son más frecuentes al comienzo del mismo.

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: https://www.pmda.go.jp/files/000231989.pdf


1.       REFERENCIAS

  1. Agencia Farmacéutica y de Dispositivos Médicos PMDA. Serious Skin DisorderswithLamotrigine and AdherencetoDosage and Administration [Internet]. 2019. Disponible en: https://www.pmda.go.jp/files/000231989.pdf [Consultado el 20/11/2019]
  2. IBM MicromedexCorporation. LAMOTRIGINE [Internet]. 2019. Disponible en: https://www-micromedexsolutions-com.ezproxy.unal.edu.co/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?navitem=topHome&isToolPage=true#. [Consultado el 20/11/2019]
  3. GRUPO DE FARMACOVIGILANCIA DE LA DIRECCIÓN DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS-INVIMA. Información de seguridad sobre el principio activo Lamotrigina y su asociación con reacción grave al sistema inmune. 2018. 3000-4510-18.
  4. INVIMA. Registros Lamotrigina [Internet]. 2019. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp [Consultado el 21/11/2019]
Ministerio de Salud y Protección Social de la República de Colombia. Pospopuli: Lamotrigina [Internet]. 2019. Disponible en: https://pospopuli.minsalud.gov.co/PospopuliWeb/paginas/resultadomedicamentos.aspx?value=H4sIAAAAAAAEAGNgZGBg%2bA8EIBoE2EAMheT8lMz0fFsjQwMLtaTS4sLS1JRE25zE3PySosz0zLxEbgDAn8eQOAAAAA%3d%3d. [Consultado el 21/11/2019]

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