viernes, 18 de octubre de 2019

Alerta por riesgo potencial de daño hepático con el uso de acetato de ulipristal




CONTENIDO 

En abril del 2019 el INVIMA publicó un informe de seguridad por el riesgo potencial de daño hepático con el uso de acetato de ulipristal para el tratamiento de fibromas uterinos, generado a partir de la información emitida por la EMA, haciendo hincapié en que no debería usarse en pacientes con daño hepático subyacente y que en los pacientes que se encuentren en tratamiento con dicho medicamento se debe realizar monitoreo de la función hepática constantemente (1). 


ANTECEDENTES 

A finales del año 2017, la Comisión Europea emitió una notificación al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia (PRAC, por sus siglas en inglés) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), en donde se exponen los primeros casos de daño hepático serio en pacientes que consumieron acetato de ulipristal en un período de hasta 3 meses para el tratamiento de miomas uterinos, por lo cual se estableció que se debía evaluar la relación de dichos eventos hepáticos con el consumo de acetato de ulipristal, analizando toda la información disponible y determinando las implicaciones por el uso del medicamento, denominado ESMYA®. En 2018 se confirmó que puede haber una posible relación del principio activo con los casos de toxicidad hepática reportados y la EMA realizó un comunicado oficial para informar que se re-evaluaría el balance riesgo-beneficio del medicamento usado para el tratamiento de fibromas uterinos, debido a los casos reportados (algunos de los cuales necesitaron un trasplante de hígado) (2,3,4). 

El acetato de ulipristal es un modulador selectivo de los receptores de progesterona (MSRP), utilizado para la contracepción de emergencia y para el tratamiento de los miomas (fibromas) uterinos. En el tratamiento de fibromas, se ha demostrado que este fármaco ejerce acciones directas sobre los fibromas reduciendo su tamaño mediante la inhibición de la proliferación celular y la inducción de apoptosis (muerte celular) (5). 

Los MSRP son compuestos sintéticos que compiten en el sitio de unión al receptor de progesterona, demostrando actividad agonista o antagonista en el receptor de progesterona. Los estudios in vitro han demostrado que la progesterona estimula la proliferación de células fibroides, mientras que los MSRP inhiben la proliferación celular, induciendo la apoptosis selectivamente en las células fibroides mediante la regulación negativa de los factores antiapoptóticos, la actividad antifibrótica y la reducción o bloqueo de la expresión del factor de crecimiento. Los diferentes mecanismos de acción de los MSRP pueden contribuir a su eficacia para disminuir el tamaño de los fibromas y reducir la gran pérdida de sangre asociada con su presencia, como un efecto directo sobre los vasos sanguíneos uterinos (6). 

Los miomas son tumores benignos, originados en las células de músculo liso del miometrio (capa muscular intermedia del útero), que pueden formarse dentro o sobre el útero. Están compuestos de grandes cantidades de matriz extracelular con colágeno, fibronectina y proteoglicanos. El colágeno es abundante y sus fibras se forman y organizan de manera anormal; se distinguen por su tamaño, forma y ubicación. Son comunes en mujeres en edad fértil, puesto que los miomas se desarrollan y crecen bajo la influencia de las hormonas femeninas. Los miomas representan el tumor en mujeres más frecuente en esta zona, afectando al 20% de las mujeres en edad reproductiva. Los síntomas típicos son sangrado menstrual severo o prolongado, acompañado de dolor fuerte y espasmódico. Otros síntomas pueden ser una sensación de presión o de un cuerpo extraño en el abdomen, sensaciones desagradables durante el coito y sangrado entre períodos menstruales (7,8,9). 

Por otro lado, el daño hepático inducido por fármacos puede tener una amplia gama de signos, dentro de los cuales se encuentran algunos específicos como la elevación de transaminasas hasta colestasis (flujo anormal de la bilis), hepatitis aguda o crónica o insuficiencia hepática. La incidencia de este efecto adverso es baja: aproximadamente 3 a 16 casos por cada cien mil habitantes. Existen muchas clases de fármacos que podrían causarlo, por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos, anticancerosos, hormonales, inmunosupresores, sedantes, psiquiátricos, entre otros. El daño hepático inducido por fármacos puede ser de carácter intrínseco, es decir, predecible y dependiente de la dosis (por ejemplo, por una sobredosis), o de carácter idiosincrático o propio de cada individuo (por ejemplo, por influencias genéticas) (9). 

Lo más importante es que se diagnostique el daño hepático de manera temprana para así suspender el medicamento que originó el efecto adverso para que el paciente recupere la funcionalidad hepática sin consecuencias (9). 

En Colombia el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) consigna en su base de datos 3 registros sanitarios vigentes para medicamentos con acetato de ulipristal como principio activo (10). Uno corresponde a su código ATC correspondiente al subgrupo químico moduladores selectivos del receptor de progesterona (G03XB02) y los otros dos corresponden al código ATC del subgrupo químico contraceptivo de emergencia (G03AD02), como se muestra a continuación: 

Tabla 1. Productos disponibles en Colombia con acetato de ulipristal como principio activo. 
Principio activo
Código ATC
Nombre del producto
Registro sanitario
Estado del registro
Acetato de ulipristal
G03XB02
ESMYA® 5 mg comprimidos
INVIMA 2016M-0016779
Vigente
G03AD02
POSTDAYPLUS® tableta
INVIMA 2018M-0014697-R1
Vigente
Acetato de ulipristal
INVIMA 2019M-0019169
Vigente
Fuente: INVIMA (10)



Las indicaciones autorizadas para los productos “ESMYA® 5 mg comprimidos” y “Acetato de ulipristal” son para el tratamiento pre-operatorio o intermitente repetido de los síntomas moderados y graves de miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva. Mientras que para el producto “POSTDAYPLUS® tableta” la indicación aprobada es como anticoncepción de emergencia dentro de las 120 horas (5 días) siguientes a haber mantenido relaciones sexuales sin protección o haberse producido un fallo del método anticonceptivo utilizado (10). 

En la base de datos SIVICOS del Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, entre 2002 y 2018 se han registrado 54 eventos adversos relacionados con uso de acetato de ulipristal y solo uno de ellos está relacionado con el sistema hepático-biliar (relacionado con el nivel de bilirrubina en sangre) (1). 

A continuación, se presentan las recomendaciones que deben ser tomadas en cuenta. 

Recomendaciones a pacientes 
Se recomienda consultar inmediatamente al médico si durante el tratamiento con acetato de ulipristal ha tenido síntomas relacionados con daño hepático como náuseas, vómito, dolor abdominal, oscurecimiento de la orina, cansancio o coloración amarillenta de los ojos o la piel. 

Es recomendable asesorarse de un profesional de la salud, para evaluar su condición médica y así ser orientado en las evaluaciones clínicas pertinentes. En caso de que usted padezca problemas hepáticos, se sugiere no consumir este medicamento. 

Si no se detectan problemas hepáticos, quedará a consideración de su médico tratante la indicación más oportuna del empleo de este medicamento. 

Si tiene alguna pregunta o inquietud sobre su tratamiento, hable con su médico o farmacéutico. 

Recomendaciones a profesionales de la salud 
Aunque persisten las incertidumbres sobre la causalidad, se han introducido las siguientes medidas para minimizar un posible riesgo de lesión hepática: 

Se sugiere informar a los pacientes sobre las medidas para la disminución del riesgo, como la monitorización hepática, y sobre el balance riesgo-beneficio. Se recomienda brindar asesoría sobre los signos y síntomas de la lesión hepática y las medidas a tomar en caso de que ocurran. En caso de signos o síntomas que sugieran dicha lesión, se debe suspender el tratamiento. 

Se recomienda no iniciar tratamiento con acetato de ulipristal en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes. El acetato de ulipristal no debe iniciarse si los niveles de alanina transaminasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) son más de 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN). 

Indicación restringida en el tratamiento intermitente de síntomas moderados a severos de fibromas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva: Solo debe usarse en mujeres que no son elegibles para tratamiento quirúrgico. (ESMYA® continúa estando indicada para un curso (que dura hasta 3 meses) de tratamiento preoperatorio para síntomas moderados a severos de fibromas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva). 

Se sugiere hacer seguimiento continuo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento. Las pruebas de función hepática se realizarán antes de comenzar cada curso de tratamiento, mensualmente durante los primeros 2 cursos de tratamiento y, posteriormente, según esté clínicamente indicado. Las pruebas de hígado también se realizarán nuevamente 2-4 semanas después de suspender el tratamiento. El tratamiento debe suspenderse en pacientes con niveles de ALT o AST 3 veces más altos que el LSN. 

¿Dónde reportar? 

Si ha padecido alguno de los síntomas mencionados anteriormente o algún otro evento adverso relacionado al acetato de ulipristal, se sugiere que reporte los eventos al Programa Nacional de Farmacovigilancia. 

Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 3916, 3921, y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM. 

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace.


REFERENCIAS

1) Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Informe de seguridad – Medicamentos y productos biológicos. Riesgo potencial de daño hepático con el uso de acetato de ulipristal. 2019. Disponible en: shorturl.at/clyMY [consultado el 12 de octubre de 2019].

2) European Commission. Notification to the PRAC/EMA secretariat of a referral under article 20 of regulation (EC) 726/2004. 2017. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/ESMYA-article-20-procedure-notification_en.pdf [consultado el 12 de octubre de 2019].

3) European Medicines Agency. EMA starts review of ESMYA for uterine fibroids. Review triggered by cases of liver injury. 2017. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/ESMYA-article-20-procedure-review-started_en.pdf [consultado el 12 de octubre de 2019].

4) European Medicines Agency. Timetable for the procedure. Article 20 of regulation (EC) No 726/2004 resulting from pharmacovigilance data. 2018. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/ESMYA-article-20-procedure-timetable-procedure_en.pdf [consultado el 12 de octubre de 2019].

5) Drugbank. Ulipristal. 2013. Disponible en: https://www.drugbank.ca/drugs/DB08867 [consultado el 12 de octubre de 2019].

6) Piecak, K., Milart, P., Woźniakowska, E., & Paszkowski, T. Ulipristal acetate as a treatment option for uterine fibroids. Przeglad menopauzalny = Menopause review. 2017;16(4):133-136.

7) Parker, W. H. Etiology, symptomatology, and diagnosis of uterine myomas. Fertility and sterility. 2007;87(4):725-736.

8) Medical Center - University of Freiburg. Uterine myoma. Disponible en: https://ims.uniklinik-freiburg.de/en/health-library/gynecology/uterine-myoma.html [consultado el 12 de octubre de 2019].

9) García, I. C., Ibarra, M. G., & Baixauli, F. R. Acetato de ulipristal después del proceso de la Agencia Europea del Medicamento. ¿Qué ha sucedido y cuál es la visión actual? Progresos de obstetricia y ginecología: revista oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. 2018;61(6):535-539.

10) Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Sistema de trámites en línea – Consultas públicas. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp [consultado el 12 de octubre de 2019].
Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Normas Farmacológicas. 2019. Disponible en: https://paginaweb.invima.gov.co/images/pdf/tecnovigilancia/documentos-tecnicos/Normas-farmacologicas-marzo-de-2019.pdf [consultado el 12 de octubre de 2019].

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