viernes, 4 de diciembre de 2020

¿Sabía usted que en Colombia ya se realizan tratamientos inmunogénicos de cáncer?


El cáncer no es una sola enfermedad sino todo un conjunto, que comparten como característica común el crecimiento desenfrenado debido a la pérdida de equilibrio entre la proliferación y la apoptosis, relacionadas con la inestabilidad genética y   altas tasas de mutación y evolución que les permite a estas células realizar ciclos continuos de mutación, selección y crecimiento excesivo, generando células cada vez más adaptadas a la supervivencia y al crecimiento [17]. Esta multiplicación anormal se origina por la acumulación de modificaciones genéticas que pueden generar procesos celulares como hiperproliferación celular, inhibición de los controles de crecimiento, inducción de angiogénesis, resistencia a apoptosis, reprogramación metabólica, capacidad metastásica y capacidad para evadir el sistema inmune.[1]

La inmunoterapia es considerada en la actualidad uno de los enfoques más prometedores en la terapia moderna contra el cáncer, ya que es un tratamiento cuyo efecto antitumoral se basa en estimular el  sistema inmunológico para generar o fortalecer una respuesta altamente específica capaz de detectar y atacar las células tumorales anormales, sin afectar a la células sanas del organismo ocasionando una muy baja toxicidad, de modo que puede decirse que es cualquier tratamiento capaz de reducir la carga tumoral y generar memoria inmunológica. [3]

Estas  terapias se basan en  la  inducción de una respuesta inmune antitumoral específica centrada  en la capacidad del sistema inmune de reconocer los  antígenos del tumor y desencadenar una respuesta antitumoral, mediada principalmente por linfocitos T infiltrantes de tumores, y en menor medida una respuesta mediada por anticuerpos, esta  actividad antitumoral produce una supresión selectiva sobre las células tumorales que adquieren mayores capacidades de adaptación que les permiten evadir mejor la inmunovigilancia, de modo que el sistema inmune se ve superado por  el cáncer [5],  y es justo en este punto donde la inmunoterapia  busca modelar la inmunogenicidad del tumor o atenuar las respuestas inmunitarias antitumorales, protegiendo  al organismo  contra el desarrollo de  nuevos tumores o disminuyendo el escape de los existentes al control inmunológico [6].

De acuerdo con lo anterior, la inmunoterapia se ha basado en  tres estrategias fundamentales: la primera basada en la activación y proliferación de linfocitos T específicos contra el  tumor a partir de la estimulación de las células dendríticas presentadoras de antígenos con vacunas tumorales, la segunda basada en la inmunomodulaciòn y el bloqueo de los puntos de regulación mediante la inhibición de las  señales coinhibitorias, con  inhibidores de check-point, y la tercera basada en la transferencia adoptiva de efectores inmunes como anticuerpos monoclonales y células T [7]. El desarrollo de anticuerpos monoclonales y citoquinas han llevado a innovar en las terapias contra el cáncer haciendo uso del mayor conocimiento a nivel molecular que se tiene sobre esta enfermedad. Esto ha permitido diseñar una variedad de terapias tales como: [2]

Inhibidores de check-point: Las proteínas de checkpoint son un grupo de proteínas expresadas por los linfocitos T que se unen a los receptores de las células cancerígenas, esta unión causa que los linfocitos liberan una proteína que detiene la acción del sistema inmune, esta inhibición de la respuesta inmune se lleva a cabo de manera natural con el propósito de evitar la destrucción de células sanas. Sin embargo, esta condición es estimulada por las células cancerígenas con el propósito de evitar la eliminación de la neoplasia maligna. El objetivo de los fármacos inhibidores de check-point es bloquear la unión entre los linfocitos T y las células cancerígenas que desencadena la respuesta anteriormente mencionada.[5]

 Terapia de transferencia de células T: En este tratamiento se toma una muestra de células inmunitarias y se seleccionan a aquellas que han sido más agresivas contra el cáncer, se multiplican y se ingresan nuevamente al paciente. El propósito de esta terapia consiste en superar la respuesta inhibitoria que produce el tumor.[8]

Anticuerpos monoclonales: Este tipo de terapia se constituye de la administración de anticuerpos monoclonales que se ligan a las células tumorales y adhieren antígenos que aumentan la visibilidad del tumor ante el sistema inmune de tal manera que se mejore la respuesta del organismo frente al tumor.[9]

 Vacunas de células tumorales: Es una estrategia que se basa en la utilización de material derivado del tumor de un paciente antígenos específicos identificados en el tumor, péptidos, ADN o ARN, capaces en generar una potente respuesta de células T , mediada por células dendríticas capaces de activar tanto linfocitos T helper (cooperadores) como linfocitos T citotóxicos.[10]    

En Colombia el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, INVIMA, aprobó y concedió registro sanitario de tres medicamentos que se catalogan como agentes antineoplásicos e inmunomoduladores tipo anticuerpos monoclonales, con principios activos: Nivolumab (Opdivo® 40mg/4mL y 100mg/10mL), Ipilimumab (Yervoy® 5 mg /mL), Pembrolizumab (Keytruda® 100 mg), cuyos titulares son las compañías Bristol-Myers Squibb de Colombia para los dos primeros, y Merck Sharp & Dohme Corp. en el caso de Keytruda®. El Nivolumab está indicado en el tratamiento del cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (cpnm) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino, o en combinación con Ipilimumab en el tratamiento de carcinoma avanzado de células renales con riesgo intermedio o alto [11,12]. Por otra parte, el Ipilimumab actúa como potenciador de los linfocitos T que lleva a la infiltración de los tumores por linfocitos desencadenando la muerte de las células tumorales, está indicado para el tratamiento de melanoma metastásico o irresecable y en carcinoma avanzado de células renales [13,14]. Pembrolizumab está indicado en el tratamiento de melanoma no resecable o metastásico, carcinoma de pulmón de células no pequeñas metastásico cuyos tumores expresan pd-l1 con un 50% de puntuación de proporción de células tumorales (ppt) [11,14].

Se ha encontrado que en Colombia se han realizado diversos estudios clínicos en los cuales se evidencia el uso efectivo de este tipo de terapias en pacientes de diferentes características. El primer estudio se realizó en la clínica el Country de la ciudad de Bogotá, allí se seleccionaron pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas avanzado metastásico a los cuales se les administró una terapia inmunológica comprendida por ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, durvalumab o avelumab a modo de monoterapia, combinaciones de quimioterapia de segunda o más líneas de tratamiento. Se midió la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión. Finalmente, los autores concluyeron que estos tratamientos definitivamente son una alternativa para la quimioterapia en cualquier estadio de la enfermedad siempre y cuando se evite al máximo el retraso del tratamiento.[15]

Una de las ventajas que han mostrado estos tratamientos inmunoterapéuticos se relaciona con la disminución de efectos adversos cuando se compara frente al uso de la terapia alternativa con interferones, dicha virtud de los tratamientos inmunoterapéuticos contra el cáncer aparece referenciada  en un artículo de revisión realizado por el servicio de Oncología Clínica de la Universidad del Bosque en compañía del Instituto Nacional de Cancerología en el año 2018, allí hacen un reporte de las ventajas que trae la aplicación de inhibidores de Checkpoint en la terapia de melanomas al ser usados junto con adyuvantes. Un último aspecto importante abordado por los autores es el énfasis en estudiar cada caso en el cual estos nuevos medicamentos pretenden ser usados, evaluando comorbilidades del paciente, el estadio de la enfermedad, el costo y el perfil de seguridad de tal manera que se garantice el uso seguro de estos medicamentos.[16]

MENSAJES CLAVE

   La inmunoterapia contra el cáncer es una estrategia que aprovecha la capacidad del sistema inmunológico de detectar anomalías dentro del organismo y protegerlo de manera selectiva para combatir el cáncer aumentando la respuesta antitumoral, por lo que se ha convertido en una alternativa prometedora en tratamientos complementarios y a largo plazo.

 Estas terapias se han convertido en importantes estrategias en el arsenal contra estas enfermedades. Sin embargo, se necesitaron muchos años de descubrimientos científicos básicos y la posterior traducción clínica para demostrar de manera inequívoca el poder para modular el sistema inmunológico para tratar el cáncer.

  Un atributo único de este tipo de terapias es la posibilidad de recordar, reconocer y detectar nuevas variantes tumorales a medida que estas surgen.

   El floreciente campo de la inmunoterapia contra el cáncer continúa creciendo a medida que se expanden las indicaciones para las terapias aprobadas actualmente y continúa la búsqueda de nuevos objetivos farmacológicos.

 Es importante establecer las condiciones de uso de los medicamentos utilizados en inmunoterapia partiendo del conocimiento de la historia clínica del paciente y relacionar la información que allí aparece con la información costo efectiva del medicamento, de tal manera que se garantice el uso adecuado de estas nuevas terapias.

CONCLUSIONES

    El conocimiento cada vez mayor de la biología de estas enfermedades y de su relación con el sistema inmune durante la progresión tumoral, permitirá el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, el perfeccionamiento de las existentes y la ampliación las indicaciones de estas terapias.

  La inmunoterapia es una nueva realidad terapéutica que está probando ser útil en varios tipos de cáncer, por lo que se espera que durante la próxima década se aprueben y regulen diferentes terapias inmunológicas para el tratamiento del cáncer.

  La inmunoterapia ha extendido y mejorado la calidad de vida de pacientes con diferentes tipos de cáncer en todo el mundo, sin embargo, queda mucho por investigar para diversificar y perfeccionar esas estrategias e integrarlas en la práctica clínica habitual.

La introducción de nuevas alternativas terapéuticas debe ser realizada de una forma consciente y con fundamento científico, allí se debe evaluar una real mejora a los tratamientos en diferentes enfermedades con respecto a los ya establecidos; en cáncer se debe hacer énfasis en aspectos como efectos adversos y costos de tal manera que se asegure la accesibilidad del tratamiento a las personas que lo necesitan sin poner en riesgo su salud y los recursos necesarios para acceder a las terapias.

REFERENCIAS

[1] B. Reyes Sebastián J., González Konstanza B., Rodríguez Constanza, Navarrete-Muñoz Camila, Salazar Andrea P., Villagra Alejandro et al . Actualización general de inmunoterapia en cáncer. Rev. méd. Chile  [Internet]. 2020  Jul [citado  2020  Nov  22] ;  148( 7 ): 970-982. Disponible en: https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S003498872020000700970&lng=es.  http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872020000700970.

[2] Inmunoterapia para el cáncer [Internet]. Cancer.gov. 2015 [citado 21 de noviembre de 2020]. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/tipos/inmunoterapia.

[3] A. Waldman, A.D., Fritz, J.M. & Lenardo, M.J. A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nat Rev Immunol 20, 651–668 (2020). [citado  2020  Nov  22], .disponible en : https://www.nature.com/articles/s41577-020-0306-5. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0306-5.

[4] C. Vasquez, Liliana, et al. "Inmunoterapia en cáncer: de los inicios al premio Nobel." Revista Peruana de Medicina Experimental y Salud Publica 37 (2020): [citado  2020  Nov  22], 115-121.disponible en https://scielosp.org/article/rpmesp/2020.v37n1/115-121/es/.https://doi. org/10.17843/rpmesp.2020.371.4329.

[5] Inhibidores de puntos de control inmunitario [Internet]. Cancer.gov. 2019 [citado 21 de noviembre de 2020]. Disponible en: https://www.cancer.gov/ espanol/cancer/tratamiento/tipos/inmunoterapia/inhibidores-de-puntos-de-control

[6] E. Esfahani, K., et al. "A review of cancer immunotherapy: from the past, to the present, to the future." Current Oncology 27.Suppl 2 (2020): [citado  2020  Nov  22], S87-–S97.disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7194005/. https://doi. 10.3747/co.27.5223.

[7] D. Martín-Aragón, Sagrario, and Paloma Bermejo-Bescós. "Inmunoterapia y Tratamiento oncológico: una estrategia prometedora." Offarm: farmacia y sociedad 30.5 (2011): [citado  2020  Nov  22], 53-58. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-articulo-inmunoterapia-tratamiento-oncologico-una-estrategia-X0212047X1127661X.

[8] Terapia de transferencia de células T [Internet]. Cancer.gov. 2019 [citado 21 de noviembre de 2020]. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/tipos/inmunoterapia/terapia-transferencia-de-celulas

[9] Anticuerpos monoclonales [Internet]. Cancer.gov. 2019 [citado 21 de noviembre de 2020]. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/tipos/inmunoterapia/anticuerpos-monoclonales-

[10] L. Srivatsan, Sanjay, et al. "Allogeneic tumor cell vaccines: the promise and limitations in clinical trials." Human vaccines & immunotherapeutics 10.1 (2014): ): [citado  2020  Nov  22],  52-63. disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4181031/  https://doi 10.4161/hv.26568

[11] Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos Grupo de Farmacovigilancia. Nivolumab y Pembrolizumab [internet]. INVIMA, 2018. [citado 21 de noviembre de 2020]. Disponible en: http://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/INFORMES%20DE%20SEGURIDAD/Medicamentos/2018/Febrero/NIVOLUMAB-Y-PEMBROLIZUMAB.pdf

[12] Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Consulta Datos de Productos. OPDIVO® 40mg/4mL. Registro Sanitario INVIMA 2016M-0017496. [Internet]. s.f. [Consultado 20 Nov 2020]. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[13] INVIMA. YERVOY® 5  mg/mL Solución Inyectable para infusión intravenosa. Registro Sanitario INVIMA 2018M-0013139-R1. [Internet]. s.f. [Consultado 20 Nov 2020]. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[14] INVIMA. KEYTRUDA® 100 mg. Registro Sanitario INVIMA 2017M-0017599. [Internet]. s.f. [Consultado 20 Nov 2020]. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[15] Ruiz-Patiño A, Arrieta O, Cardona AF, Martín C, Raez LE, Zatarain-Barrón ZL, et al. Immunotherapy at any line of treatment improves survival in patients with advanced metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) compared with chemotherapy (Quijote-CLICaP). Thorac Cancer. 2020;11(2):353-61.

[16] Vaca LB, Noguera AR, Lizarazo D, Zuluaga J, Vargas H, Zapata M, et al. Adjuvant treatment in melanoma: update on practice chaging evidence [Internet]. Groupgem.es. [citado 21 de noviembre de 2020]. Disponible en: https://groupgem.es/wp-content/uploads/revista/n1/1_5_Bernal.pdf


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