El 22 de Octubre de 2020 la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios de Reino Unido ha generado una alerta sobre la posible toxicidad que se puede generar debido al uso de 5-fluorouracilo de forma intravenosa (IV), capecitabina o tegafur para pacientes con deficiencia parcial o total de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), debido a que esta enzima es fundamental en el metabolismo del fluorouracilo y sus derivados, de manera que es importante realizar antes de iniciar el tratamiento la prueba de DPD a todos los pacientes para identificar el riesgo de toxicidad en cada paciente.[1]
El 5-fluorouracilo es un antimetabolito de tipo análogo de pirimidina, lo que significa que simulan ser una pirimidina, que es un componente básico de ADN, para evitar que dichas sustancias se incorporen al ADN en la fase S del ciclo celular, deteniendo su división. De manera específica tiene como mecanismo de acción un bloqueo sobre la conversión de timidilato sintetasa de ácido desociuridílico en ácido timidílico, inhibiendo la síntesis tanto de ADN como ARN para generar la muerte celular. También se ha encontrado que el 5-fluorouracilo puede incorporarse al ARN en lugar del trifosfato de uridina, lo que va a terminar en interferencias sobre el procesamiento del ARN y la síntesis proteica.[2] [3]La capecitabina y el tegafur son profármacos del 5-fluorouracilo, estos se van a activar selectivamente en presencia de un tumor, convirtiéndose en el metabolito antineoplásico fluorouracilo, tratando así diferentes tipos de cáncer [3].
La dihidropirimidina deshidrogenasa es la primera enzima dentro de la ruta de degradación de las pirimidinas, esta se va a encargar de reducir el uracilo y la timina en dihidrouracilo y dihidrotimina. [4] La deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es un defecto ocurrido en la síntesis de las pirimidinas, específicamente la deficiencia es dada por mutaciones en el gen, para las cuales se puede presentar alrededor de 50 variaciones. [5] Los pacientes que tienen deficiencia congénita de DPD pueden presentar toxicidad debido a que hay disminución en la tasa de catabolismo del 5-FU; entre los síntomas que puede generar se encuentran síntomas gastrointestinales (mucositis, estomatitis y diarrea), mielosupresión y en menor medida y mayor gravedad se presenta neurotoxicidad, que incluye ataxia cerebelar, alteraciones de la función cognitiva y disminución del nivel de conciencia que puede llevar a un estado de coma y hasta la muerte [6]El diagnóstico se puede realizar mediante un análisis de orina que identifique la acumulacion de metabolitos (uracilo y timina); otra opción incluye un análisis de niveles plasmáticos de uracilo [7], el sustrato endógeno de la DPD. Finalmente, como medida de confirmación tanto del análisis de orina como del análisis plasmático, puede realizarse un estudio a nivel genético mediante PCR (Reacción en la Cadena de Polimerasa) en donde se muestre la secuencia del gen DPD y se detecte la anomalía. [8]
Es de precisar que Colombia aún
no cuenta con la posibilidad de realizar este tipo de pruebas por medio de análisis
genético que permita diagnosticar formalmente esta deficiencia. Por lo que en
caso de sospecha clínica en el paciente, estas pruebas deben ser
realizadas fuera del país.
En Colombia el fluorouracilo, la capecitabina y el tegafur se encuentran indicados para el tratamiento de tumores malignos; principalmente de recto, colon, estómago, mama y páncreas [9].
Tabla 1. Productos disponibles en Colombia
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Principio Activo |
Nombre del Producto |
Registro Sanitario |
Estado del registro |
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CAPECITABINA |
CEPECTIN ® |
INVIMA 2018M-0018137 |
Vigente |
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CAPECITABINA |
CORRETAL(R) 150 MG |
INVIMA 2019M-0019478 |
Vigente |
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CAPECITABINA |
CORRETAL 500 mg |
INVIMA 2020M-0019604 |
Vigente |
|
CAPECITABINA |
KPBYN® |
INVIMA 2018M-0017990 |
Vigente |
|
CAPECITABINA |
CAPEGARD 500 |
INVIMA 2018M-0018127 |
Vigente |
|
CAPECITABINA |
CAPIIBINE 500 MG TABLETAS |
INVIMA 2016M-0017065 |
Vigente |
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FLUOROURACILO |
MEGAFIVE |
INVIMA 2019M-0018747 |
Vigente |
|
FLUOROURACILO |
CAREBIN |
INVIMA 2019M-0018765 |
Vigente |
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FLUOROURACILO |
FLUOROURACILO INYECCIÓN 500 MG. |
INVIMA 2016M-13854-R2
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Vigente |
Fuente: INVIMA [7]
RECOMENDACIONES
Para los Profesionales de la Salud
❏ Mencione a los pacientes que estén haciendo uso de estos medicamentos los riesgos y/o posibles efectos adversos que puede ocasionar el uso de 5-Fluorouracilo y sus derivados.
❏ Al optar por la terapia en un paciente que tenga deficiencia parcial de DPD se recomienda realizar un ajuste de dosis según la necesidad terapéutica.
❏ Mencionar a los pacientes los signos y síntomas que se pueden presentar debido a una intoxicación con este tratamiento, entre los que se encuentra úlceras en la boca, dolor abdominal, hemorragias, náuseas, vómitos y diarrea.
❏ Si está tratando un paciente con deficiencia parcial total de DPD en lo posible buscar alternativas diferentes a 5-Fluorouracilo, capecitabina y/o Tegafur .
Para los pacientes.
❏ Si presenta uno de los signos de toxicidad con el uso de este medicamento (diarrea, náuseas, vómito) en algún momento durante el tratamiento al que se encuentra expuesto, acuda a su profesional médico para evaluar su seguimiento.
❏ Informe a su médico o farmacéutico (en el caso de conocer que padece de esta deficiencia congénita) antes de iniciar la terapia con Fluorouracilo, Capecitabina o Tegafur
❏ Si se sospecha la existencia de esta deficiencia (por aparición de síntomas mencionados previamente durante el tratamiento con estos fármacos de manera repetitiva o súbita) evalúe con su médico o farmacéutico la posibilidad de otro tipo de terapia.
En caso tal que se observe cualquier sospecha de reacción adversa con fluorouracilo y sus derivados (capecitabina, tegafur) es pertinente reportarlo ante el Instituto Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA por medio de la página: https://farmacoweb.invima.gov.co/reportesfv/login/loginUsuario.jsp
Para más información sobre esta alerta, siga este enlace 10. 5-fluorouracil (intravenous), capecitabine, tegafur: DPD testing recommended before initiation to identify patients at increased risk of severe and fatal toxicity [Internet]. GOV.UK. 2020 [cited 29 November 2020]. Available from: https://www.gov.uk/drug-safety-update/5-fluorouracil-intravenous-capecitabine-tegafur-dpd-testing-recommended-before-initiation-to-identify-patients-at-increased-risk-of-severe-and-fatal-toxicity
REFERENCIAS
[1] 5-fluorouracil (intravenous), capecitabine, tegafur: DPD testing recommended before initiation to identify patients at increased risk of severe and fatal toxicity [Internet]. GOV.UK. 2020 [cited 29 November 2020]. Available from: 10. 5-fluorouracil (intravenous), capecitabine, tegafur: DPD testing recommended before initiation to identify patients at increased risk of severe and fatal toxicity [Internet]. GOV.UK. 2020 [cited 29 November 2020]. Available from: https://www.gov.uk/drug-safety-update/5-fluorouracil-intravenous-capecitabine-tegafur-dpd-testing-recommended-before-initiation-to-identify-patients-at-increased-risk-of-severe-and-fatal-toxicity
[2]Fluorouracil | DrugBank Online [Internet]. Go.drugbank.com. 2020 [cited 19 November 2020]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB00544
[3]Micromedex Products: Please Login [Internet]. Micromedexsolutions.com. 2020 [cited 19 November 2020]. Available from: https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?navitem=topHome&isToolPage=true#
[4]Garcia A, Montero W. CONTRIBUCIÓN AL ESTUDIO DE DIHIDROPIRIMIDINA DESHIDROGENASA (DHPD) DE LA RUTA CATALÍTICA DE PIRIMIDINAS EN Oryza sativa L. [Internet]. Repository.udistrital.edu.co. 2020 [cited 19 November 2020]. Available from: http://repository.udistrital.edu.co/bitstream/11349/5618/1/Garc%C3%ADaFonseca%C3%81ngelaYazm%C3%ADn%2CMonteroOvalleWendyJohana2017.pdf
[5] Pruebas genéticas - Dihidropirimidina deshidrogenasa, Deficiencia de …, (Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency) - Gen DPYD. - IVAMI [Internet]. Ivami.com. 2020 [cited 1 December 2020]. Available from: https://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-humanos-enfermedades-neoplasias-y-farmacogenetica/2392-pruebas-geneticas-dihidropirimidina-deshidrogenasa-deficiencia-de-dihydropyrimidine-dehydrogenase-deficiency-gen-dpyd
[6] López Sobella M, Criado Illana M, Esteban Herrera B, López Arranz M. Toxicidad grave por 5-fluorouracilo asociada a deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa [Internet]. 2020 [cited 19 November 2020]. Available from: http://Toxicidad grave por 5-fluorouracilo asociada a deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa
[7] Enmiendas a las secciones pertinentes de la información del producto [Internet]. EMA. 2020 [citado 1 diciembre 2020]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/fluorouracil-fluorouracil-related-substances-article-31-referral-annex-iii_es.pdf
[8] Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) [Internet]. Guía metabólica . 2014 [citado 1 diciembre 2020]. Disponible en: https://metabolicas.sjdhospitalbarcelona.org/ecm/defectos-metabolismo-purinas-pirimidinas/info/deficiencia-dihidropirimidina-deshidrogenasa-dpd
[9]Sistema de Trámites en Línea - Consultas Públicas [Internet]. Consulta registro.invima.gov.co. 2020 [cited 21 November 2020]. Available from: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp
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