¿Sabía usted que están realizando estudios para evaluar si la fluoxetina, un medicamento para la depresión, reduce la mortalidad en pacientes hospitalizados por COVID 19?

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Autores: Juliana Andrea Abondano Cortés y Daniel José Duarte Blanco

Actualmente, los profesionales de la salud mental se enfrentan a una ola de ansiedad y depresión relacionadas con la pandemia, y además enfrentan los efectos adversos directos de la enfermedad en sí. Por ende, el tema de los antidepresivos se vuelve doblemente importante. Tanto a nivel de uso en pro de la salud mental como una posible alternativa para combatir los efectos del coronavirus. La fluoxetina se utiliza principalmente para tratar ataques de pánico, depresión y trastorno obsesivo-compulsivo. Sin embargo, recientemente se están realizando múltiples estudios, investigaciones y ensayos clínicos con el objetivo de determinar si el tratamiento con fluoxetina, de forma ambulatoria, puede reducir los resultados graves de Covid-19 como la hospitalización, la intubación y la muerte.

La respuesta hiperinflamatoria causada por infecciones como el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) aumenta la insuficiencia pulmonar, el riesgo a permanecer en UCI y genera una elevada mortalidad. [1] La tormenta de citocinas en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) impulsa este patrón de resultados clínicos deficientes y depende de la actividad del factor de transcripción complejo (NF-kappaB) y su gen diana, la interleucina 6 (IL6), que interactúa con el receptor de IL6 (IL6R) y la proteína de transducción de señales de IL6 (IL6ST o gp130) para regular las vías inflamatorias intracelulares. [2]

La evidencia del papel de la tormenta de citocinas mediada por la interleucina 6 (IL6) en el desarrollo de la morbilidad y mortalidad asociadas a COVID-19 sugiere que los agentes terapéuticos que disminuyen la transducción de la señal de IL6 pueden prevenir resultados graves de la enfermedad por COVID-19. [3]

El perfil de seguridad bien establecido de la fluoxetina y su inhibición de la transducción de señales de IL6 sugiere que este fármaco puede ser ventajoso cuando se usa al principio de la infección por COVID-19 para prevenir o reducir la tormenta de citoquinas. La evidencia que respalda esta hipótesis se puede encontrar en múltiples modelos animales de enfermedades en los que la fluoxetina no sólo redujo las cascadas de señalización de IL6, sino que también evitó el daño a los órganos diana. [4]

 La fluoxetina está aprobada por la FDA para el trastorno depresivo mayor (a partir de los ocho años), el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de pánico, la bulimia, el trastorno por atracón, el trastorno disfórico premenstrual y la depresión bipolar, así como para la depresión resistente al tratamiento cuando se usa en combinación con olanzapina. [5] En colombia, entre las indicaciones de la fluoxetina el INVIMA describe: antidepresitvo, tratamiento de la bulimia, tratamiento de trastornos obeso-compulsivos, desorden disforico premestrual. [6]

Los efectos secundarios más comunes informados por adultos incluyen insomnio, náuseas, diarrea, anorexia, sequedad de boca, dolor de cabeza, somnolencia, ansiedad, nerviosismo, bostezos, disminución de la libido, disminución de la excitación (observada como disminución de la lubricación en las mujeres y disminución de la función eréctil en los hombres), hematomas , sangrado (rara vez), hiperhidrosis, también tenga en cuenta si esto puede deberse a manía/psicosis subyacente, convulsiones (rara vez), inducción de manía, activación rara de ideación y comportamiento suicida (especialmente en adolescentes), aumento/pérdida de peso, disminución del orgasmo (anorgasmia y latencia de eyaculación), debilidad muscular, temblores y faringitis. [6]

Se cree que el antagonismo de 5HT2C contribuye a la ansiedad, el insomnio y la agitación que los pacientes perciben con la fluoxetina. Los pacientes pueden incluso tener un ataque de pánico con la administración de fluoxetina. Por lo tanto, es responsabilidad del médico educar a los pacientes. [7]

 Estudios al respecto:

• En un estudio en el cual se buscó identificar diferencias entre niveles sanguíneos de IL-6 de pacientes hospitalizados tratados con fármacos antidepresivos (como la fluoxetina) y de pacientes hospitalizados no tratados con estos fármacos. Este estudio tuvo una duración total de 3 meses. Como resultados, se identificaron niveles significativamente más bajos de interleucina-6 de los pacientes recuperados del subgrupo tratado en comparación con los pacientes recuperados del subgrupo no tratado con fármacos antidepresivos. Sin embargo, la tasa de pacientes fallecidos del subgrupo tratado no es significativamente inferior a la tasa del subgrupo no tratado. Además, los resultados sugieren que en casos de neumonía por COVID-19, la producción de interleucina-6 parece estar modulada en presencia de terapia antidepresiva. [2]
• En un estudio observacional retrospectivo multicéntrico anterior en el que participaron pacientes hospitalizados por COVID-19, los resultados sugirieron que el uso de antidepresivos, en particular el uso de fluoxetina, se asoció con un riesgo reducido de intubación o muerte. [9]
• Varios estudios preclínicos respaldan una eficacia in vitro sustancial de diferentes antidepresivos, en particular fluoxetina, contra el SARS-CoV-2 con diferentes células epiteliales pulmonares, así como con diferentes variantes del virus. [10]
•  En otro estudió se comprobó que la inhibición de las vías de señalización de IL6 y NF-KappaB mediada por antidepresivos limita el daño orgánico, disminuye la producción de citoquinas proinflamatorias, disminuye la migración intracelular de la respuesta inflamatoria en etapa temprana y mejora la supervivencia después de una respuesta inflamatoria sistémica. [1]

Para finalizar se puede decir que la fluoxetina para prevenir la gravedad de la tormenta de citocinas y reducir el riesgo de disfunción orgánica grave y muerte para los pacientes con COVID-19, es prometedora; sin embargo, aún quedan muchos estudios por realizar al respecto y es una forma de mitigar el riesgo de daños ocasionados por el virus, sin embargo no se puede ver como una cura o un tratamiento posible en un corto plazo.  Sin embargo, los resultados de los estudios realizados hasta ahora son alentadores y sugieren que el tratamiento con fluoxetina reduce significativamente la morbilidad y la mortalidad en pacientes con COVID-19.[1]

Riesgo en la población:

Especial cuidado en la población de la tercera edad. Advertencia de tendencias suicidas en pacientes tratados con fluoxetina, especialmente entre los 18 y los 24 años. [8]

• En adultos, la dosis recomendada puede aumentar o disminuir. No se han evaluado sistemáticamente dosis por encima de 80 mg/día. [13]
• En niños a partir de 8 años y adolescentes la dosis inicial es de 10 mg/día (existen otras presentaciones acordes con esta posología). [13]
• En pacientes de edad avanzada se recomienda precaución al incrementar la posología. La dosis diaria generalmente no debe exceder de 40 mg. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/día. 

Al considerar el balance riesgo beneficio de la fluoxetina no es recomendable emplearla para tratar COVID 19 en grupos de pacientes para los cuales no esté indicada. Es decir, personas con episodio depresivo mayor, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia nerviosa, etc.[13]

Las personas para las cuales la fluoxetina está indicada (mencionadas anteriormente) son aptas para administrarla, pues además de tratar la enfermedad, podrían disminuir su riesgo de hospitalización o muerte por COVID.

MENSAJES CLAVE

• Tanto el personal de la salud como las personas en general deben solo emplear los medicamentos para las indicaciones que se encuentran autorizados.
• La fluoxetina no tiene dentro de sus indicaciones uso en contra del COVID.
• Es deber del personal de la salud concientizar a las personas en general sobre el uso de productos cuyas indicaciones no están autorizadas por el INVIMA. Sin embargo, se están estudiando sus posibles efectos beneficiosos.
• A la población en general se recomienda no hacer uso indebido de fluoxetina para el tratamiento del COVID, al menos hasta que se confirme su efectividad y sea aprobado por la OMS o por el ente regulatorio del país.
• El balance riesgo-beneficio para pacientes que no son tratados con antidepresivos como fluoxetina, es bajo si este se usa con el fin de tratar el COVID-19.
• Estudios revelan que para pacientes antidepresivos, tratados con Fluoxetina, y que son infectados por el SARS-COV-2, tienden a tener un menor riesgo de hospitalización, trayendo beneficios a la salud de dichos pacientes en particular.

  CONCLUSIONES

El aumento de la transducción de señales de IL6 provoca una tormenta de citoquinas que se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad en pacientes con COVID-19. uso de fluoxetina para disminuir la señalización de NF-kappaB y, por lo tanto, disminuir la vía de transducción de señales IL6ST que impulsa la tormenta de citoquinas en la infección por SARS-CoV-2. El uso de fluoxetina para interrumpir este eje NF-kappaB/IL6ST y mitigar la tormenta de citoquinas resultante puede aumentar la supervivencia y disminuir las tasas de hospitalización en pacientes con COVID-19. [1]

REFERENCIAS

1. Creeden J, Imami A, Eby H, Gillman C, Becker K, Reigle J, et al. (2021) Fluoxetine as an anti-inflammatory therapy in SARS-CoV-2 infection, Biomedicine & Pharmacotherapy Volume 138, 111437, ISSN 0753-3322, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111437. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332221002225)
2. Fei L, Santarelli G, D'Anna G, Moretti S, Mirossi G, Patti A, et al (2021). Can SSRI/SNRI antidepressants decrease the 'cytokine storm' in the course of COVID-19 pneumonia?. Panminerva medica, 10.23736/S0031-0808.21.04436-0. Advance online publication. https://doi.org/10.23736/S0031-0808.21.04436-0
3. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. (2016). Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy, 8 (8), pp. 959-970
4. Wang L, Wang R, Liu L, Qiao D, Baldwin D,  Hou R. (2019) Effects of SSRIs on peripheral inflammatory markers in patients with major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav. Immun., 79, pp. 24-38
5. FDA. Medication Guide PROZAC® (PRO-zac) (fluoxetine hydrochloride). 
6. Resolución 2013035196 del 26 de Noviembre del 2013. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. 
7. Bahar M, Kamp J, Borgsteede S, Hak E, Wilffert B. (2018) The impact of CYP2D6 mediated drug-drug interaction: a systematic review on a combination of metoprolol and paroxetine/fluoxetine. Br J Clin Pharmacol. 
8. Sohel A, Shutter M, Molla M. Fluoxetine. (2021). In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459223/
9. Hoertel N. (2021) Do the Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants Fluoxetine and Fluvoxamine Reduce Mortality Among Patients With COVID-19? JAMA Netw Open;4(11):e2136510. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.36510
10. Kornhuber  J, Hoertel  N, Gulbins  E.  (2021) The acid sphingomyelinase/ceramide system in COVID-19.   Mol Psychiatry.
11. Fluoxetine Oral Route Precautions. 1998-2022. Mayo Foundation for Medical Education and Research (MFMER). https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/fluoxetine-oral-route/precautions/drg-20063952?p=1
12. CIMA. (sf)  FICHA TECNICA FLUOXETINA CINFA 20 mg COMPRIMIDOS DISPERSABLES EFG. Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Recuperado de : https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/62722/FichaTecnica_62722.html#:~:text=Trastorno%20obsesivo%2Dcompulsivo.,los%20atracones%20y%20las%20purgas.&text=Para%20episodios%20depresivos%20de%20moderados,de%204%20a%206%20sesiones.