martes, 27 de abril de 2021

¿Sabía usted que se encuentran actualmente en desarrollo alternativas terapéuticas destinadas a la anticoncepción masculina?


Autores: Joan Felipe Ayala Rojas, Julián Mora Molina, Silvia Juliana Muñoz Álvarez, María Fernanda Prieto Bustamante.

Actualmente en Colombia, el Ministerio de Salud y Protección social incluye una serie de métodos anticonceptivos en el Plan de Beneficios en Salud (PBS) que se encuentran dirigidos en su totalidad a mujeres (1), permitiendo visualizar una importante diferencia en el sistema, pues es la mujer quien debe asumir la responsabilidad de la anticoncepción, sin considerar las repercusiones fisiológicas, psicológicas y socioeconómicas que esto conlleva.

El control de natalidad se refiere al uso de medicamentos, dispositivos médicos, procedimientos quirúrgicos y comportamientos sexuales que pueden prevenir embarazos; alrededor del mundo el 40-45% de estos embarazos son no planeados (2), y pese a que estas cifras han representado una problemática socioeconómica y de salud pública debatida históricamente, no fue sino hasta la década de los sesenta que se comenzaron a ofrecer y producir masivamente anticonceptivos hormonales orales como alternativa de control, dirigidos específicamente a mujeres (3). Si bien la anticoncepción hormonal ha sido empleada de manera efectiva por décadas en la población femenina, y ha revolucionado la reproducción sexual fomentando el derecho de la mujer a una maternidad deseada, se evidencia una diferencia significativa entre hombres y mujeres sobre la responsabilidad frente a la anticoncepción. Esta diferencia surge principalmente por las dificultades presentadas durante la etapa de investigación de fármacos para uso masculino asociadas a la aparición de efectos indeseados graves como la infertilidad y a la complejidad de hallar fármacos efectivos pero seguros con un buen balance riesgo-beneficio (4).

Las mujeres son las usuarias mayoritarias de métodos anticonceptivos, siendo algunos de ellos de tipo invasivo: Dispositivos intrauterinos (DIU), anillo vaginal, ligadura de trompas, implantes, que pueden llegar a producir alteraciones hormonales y una amplia lista de efectos secundarios  (5)(6) entre estos el aumento de peso; según un estudio prospectivo realizado en mujeres que usaban la inyección anticonceptiva Depo-Provera, se encontró que estas ganaron en promedio 5.1 Kg en 36 meses, asimismo, se encontró que los anticonceptivos orales combinados aumentan el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres que tienen migrañas con aura, por lo que su uso está contraindicado en estas pacientes (7). Una revisión sistemática encontró que en gran medida los motivos de abandono de algunos métodos anticonceptivos (como anticoncepción oral y DIU hormonal) por parte de las mujeres estaban asociados a su insatisfacción por los efectos secundarios, así como por el sangrado irregular que es común en los primeros meses de uso de estos tratamientos (8), además, los efectos adversos de los anticonceptivos hormonales sobre el estado de ánimo parecen ser más consistentes en mujeres con antecedentes de síntomas depresivos y/o experiencia negativa previa por la ingesta de estos (9). Adicionalmente, puede desarrollarse o empeorar el acné con el uso de anticonceptivos que sólo contienen progestina; un estudio basado en un cuestionario de 161 mujeres que usaron el sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (Mirena) para el sangrado uterino disfuncional encontró que el 22 por ciento interrumpió el uso debido a los efectos asociados a la progestina (p. Ej., Acné, piel grasa, hirsutismo, hinchazón, dolores de cabeza, ganancia, depresión, sensibilidad en los senos, disminución de la libido) (10).

Pese a las múltiples barreras científicas asociadas a la complejidad en el desarrollo de métodos que disminuyan el conteo espermático sin tener repercusiones a nivel hormonal y por tanto sexual y reproductivo en el hombre y algunos aspectos culturales que han impedido avances en el desarrollo de alternativas de anticoncepción masculina, el aumento en las exigencias por parte de las mujeres y la concientización de la importancia de la participación masculina en la contracepción han generado que cada vez más hombres quieran asumir la decisión del control de natalidad a través de los métodos disponibles actualmente, como el preservativo masculino o la vasectomía, lo que a su vez ha despertado interés por la investigación sobre nuevas alternativas terapéuticas hormonales y no hormonales, y ha aumentado el conocimiento sobre el posible funcionamiento de las mismas permitiendo la aparición de moléculas que parecen ser prometedoras, seguras y eficaces (11).

Anticoncepción No Hormonal Masculina

Conceptualmente los anticonceptivos no hormonales están aún por llegar a pruebas clínicas, sin embargo, tienen los siguientes objetivos (12):

     Interrupción de la maduración del esperma dentro del testículo

     Bloqueo del transporte efectivo de los espermatozoides por medio de la alteración de la motilidad.

     Inhibición de la fusión espermatozoide-óvulo.

Se han encontrado fármacos que estarían asociados a la inhibición de la producción de espermatozoides a nivel testicular (espermatogénesis), como el Gamendazol, que actúa en principio a nivel de las células de Sertoli generando inhibición de la producción de inhibina B in vitro, así como una disminución de los niveles séricos in vivo, además, no genera variaciones en la producción de testosterona aunque se ha evidenciado un incremento transitorio de hormona folículo estimulante (FSH), y algunas indenopiridinas (12). Otros, como el EPO55, que han demostrado afectar la maduración de los espermatozoides en el epidídimo, etapa crucial en el desarrollo de un espermatozoide viable, y algunos fármacos, como la Ciclosporina A, que afectan la morfología y la motilidad espermática. Estas moléculas son de especial interés dado que al no tener un efecto hormonal directo resultan tener mejores prospectos de seguridad, toxicidad, selectividad y especificidad que aquellas asociadas a una terapia hormonal, sin embargo, muchas de ellas se encuentran en etapas iniciales de investigación y no han podido avanzar a fases posteriores por la aparición de efectos adversos notables o proceso de infertilidad irreversible bien sea tras la administración inmediata o prolongada. (13)(14)

Uno de los compuestos más relevantes actualmente es la triptonida, que se estima ejerce su acción antiespermatogénica mediante el incremento de la ciclina 4 y de la quinasa dependiente de ciclina 4 a la vez que disminuye la biosíntesis de protamina; según estudios preclínicos, al ser administrada oralmente en ratones y chimpancés ha presentado un efecto anticonceptivo importante en pocas semanas y que es totalmente reversible tras su interrupción. Este efecto está asociado al cambio en la morfología de los espermatozoides que reduce su motilidad a niveles mínimos. De acuerdo con los estudios histológicos y hematológicos realizados hasta ahora, la molécula no presenta efectos tóxicos significativos por lo que es una alternativa que parece cumplir todos los criterios de un candidato a fármaco anticonceptivo viable, incluyendo la biodisponibilidad, la eficacia, la reversibilidad y la seguridad. (15)

Las moléculas mencionadas anteriormente representan solo algunos ejemplos de los múltiples compuestos que se encuentran en investigación y dan muestra de la posibilidad y la viabilidad en el desarrollo de un medicamento anticonceptivo masculino.

Anticoncepción Hormonal Masculina

La terapia anticonceptiva masculina más estudiada se basa en la aplicación de testosterona exógena (T) en diferentes presentaciones, que actúa disminuyendo las concentraciones de hormonas luteinizante y folículo estimulante hasta el punto en que no pueda darse la espermatogénesis. La principal presentación para administración de T es en su forma enantato, la cual ha demostrado ser tan eficaz en la prevención del embarazo como los tratamientos anticonceptivos hormonales femeninos existentes, y aunque presenta algunos efectos secundarios no hay una afectación significativa en la calidad de vida y la función sexual (11). Entre otras presentaciones se encuentran la Testosterona undecanoato, la cual ha demostrado eficacia en población masculina china, y la Testosterona gel, que en combinación con progestinas ha logrado concentraciones séricas suficientes para disminuir las gonadotropinas y la espermatogénesis (11) (16).

Otra terapia hormonal que ha sido estudiada consiste en la combinación de las terapias con testosterona y con progestinas como levonorgestrel, noretisterona, 17-Acetato de medroxiprogesterona (DMPA), entre otros (11). Respecto a esta combinación de fármacos se ha observado una eficacia mayor a la presentada por la administración de la testosterona exógena en monoterapia, efecto probablemente presentado por la capacidad de las progestinas de inhibir la secreción de gonadotropinas desde la glándula hipófisis. Algunas progestinas pueden llegar a tener efectos sobre los receptores de andrógenos, y es por esto que se pueden potenciar los efectos adversos hormono-dependientes, como la hiperplasia prostática benigna y el cáncer de próstata, presentados por la Testosterona exógena, cuyo efecto se da justamente por su interacción con este receptor, sin embargo, aún no hay estudios clínicos relevantes que confirmen esto (11)(16).

¿En qué van los estudios de anticonceptivos hormonales?

Los estudios de eficacia de los anticonceptivos masculinos hormonales han mostrado que, por ejemplo, implantes de 800 mg o 120 mg de Testosterona por 3 meses, logran suprimir la concentración de espermatozoides por mililitro en el 72% de los hombres a menos de 1 millón, y sin ocurrencia de embarazos por hombres que permanecieron suprimidos. El retiro del implante ocurrió en algunos participantes sin efectos secundarios androgénicos. En un estudio posterior en Australia, que combinaba T con acetato de medroxiprogesterona de depósito intramuscular, el 94% de los hombres logró esperma < 1 millón/mL y no se produjeron embarazos durante el año de uso (17). Algunos hombres experimentaron aumento de peso atribuido a la progestina. Para simplificar la dosis, un estudio en China empleó undecanoato de Testosterona de acción prolongada, mostrando que un 95% de ellos lograron espermatozoides <1 millón/ mL, pero, durante la fase de eficacia de 24 meses se produjeron 9 embarazos y se reportaron efectos secundarios androgénicos, como aumento de hematocrito, acné, aumento de peso y cambios en la libido (18).

Recomendaciones

Se invita a las parejas sexuales, así como a la población en general, a consultar con su médico, según sus necesidades, acerca de los posibles tratamientos anticonceptivos masculinos existentes y disponibles. Promover la equidad de género en la responsabilidad de la anticoncepción es trabajo de todos.

Invitamos a los profesionales en salud, a actualizarse en materia de anticoncepción, tanto femenina como masculina existente y disponible en Colombia, a gestar iniciativas de educación sanitaria, promover la anticoncepción masculina y la equidad de género en materia de anticoncepción.

El centro de información de medicamentos de la universidad nacional (CIMUN) le abre las puertas a la población en general a consultar sobre sus tratamientos anticonceptivos.

Conclusiones

La anticoncepción femenina, si bien presenta un desarrollo amplio, aún no provee perfiles de seguridad totalmente eficientes, generando que diferentes poblaciones de mujeres no accedan a estos métodos, poniendo en riesgo su derecho a la maternidad deseada y ocasionando repercusiones a nivel fisiológico, psicológico y socioeconómico.

- A pesar de que el proceso de desarrollo de anticonceptivos masculinos se ha visto ralentizado  por la aparición de efectos indeseados asociados a varios de los fármacos ya descritos, estas investigaciones han permitido ampliar el panorama y han generado conocimiento valioso sobre el entendimiento de los procesos involucrados en la reproducción masculina, la identificación de los posibles blancos terapéuticos y de moléculas con actividad que pueden ser sujeto de investigaciones posteriores para ser optimizadas y como base para el desarrollo de análogos estructurales, que permitiría aumentar  así su seguridad, selectividad y eficacia.

- Se están desarrollando estudios, a nivel preclínico y clínico, para establecer la eficacia y seguridad de diferentes terapias hormonales para anticoncepción masculina, actualmente con más desarrollo, en pro de generar información que permita establecer sus ventajas y desventajas, discernir sobre su uso, y establecer el prospecto a futuro de estas terapias para uso en la población masculina.

REFERENCIAS

  1. Métodos anticonceptivos modernos [Internet]. Minsalud.gov.co. 2021. Disponible en: https://www.minsalud.gov.co/salud/publica/ssr/Paginas/Metodos-anticonceptivos-modernos.aspx
  2. Herd P, Higgins J, Sicinski K, Merkurieva I. The implications of unintended pregnancies for mental health in later life. Am J Public Health. 2016;106:421–9
  3. Chouchane M. Contraception: How Far Are We From Gender Equality? | Biotech Connection [Internet]. Biotech Connection. 2020. Disponible en: https://biotechconnectionbay.org/viewpoint/contraception-how-far-are-we-from-gender-equality/
  4. Gava G, Meriggiola M. Update on male hormonal contraception. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. 2019;10:204201881983484.
  5. Espinosa Damián G, Paz Paredes L. La perspectiva de género en las políticas de salud reproductiva. Sociológica. 2004;19(54):125-153.
  6. Contraceptive Use by Method 2019 [Internet]. Un.org. 2019. Disponible en: https://www.un.org/development/desa/pd/sites/www.un.org.development.desa.pd/files/files/documents/2020/Jan/un_2019_contraceptiveusebymethod_databooklet.pdf
  7. Loder EW, Buse DC, Golub JR. Headache as a side effect of combination estrogen-progestin oral contraceptives: a systematic review. Am J Obstet Gynecol. 2005;193(3 pt 1):636–649.
  8. Moreau C, Cleland K, Trussell J. Contraceptive discontinuation attributed to method dissatisfaction in the United States. Contraception. 2007;76(4):267–72
  9. Lewis C, Kimmig A, Zsido R, Jank A, Derntl B, Sacher J. Effects of Hormonal Contraceptives on Mood: A Focus on Emotion Recognition and Reactivity, Reward Processing, and Stress Response. Current Psychiatry Reports. 2019;21(11).
  10. Daud S, Ewies AA. Levonorgestrel-releasing intrauterine system: why do some women dislike it? Gynecol Endocrinol. 2008;24(12):686–690.
  11. Mathew V, Bantwal G. Male contraception. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. 2012;16(6):910.
  12. Thirumalai A, Page S. Recent Developments in Male Contraception. Drugs. 2019; 79(1):11-20.
  13. O'Rand M, Silva E, Hamil K. Non-hormonal male contraception: A review and development of an Eppin based contraceptive. Pharmacology & Therapeutics. 2016;157:105-111.
  14. Kent K, Johnston M, Strump N, Garcia T. Toward Development of the Male Pill: A Decade of Potential Non-hormonal Contraceptive Targets. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2020;8.
  15. Chang Z, Qin W, Zheng H, Schegg K, Han L, Liu X et al. Triptonide is a reversible non-hormonal male contraceptive agent in mice and non-human primates. Nature Communications. 2021;12(1).
  16. Wang C, Swerdloff R. Hormonal approaches to male contraception. Current Opinion in Urology. 2010;20(6):520-524.
  17. Turner L, Conway AJ, Jimenez M, Liu PY, Forbes E, McLachlan RI, Handelsman DJ. Contraceptive efcacy of a depot progestin and androgen combination in men. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4659–67.
  18. Gu Y, Liang X, Wu W, Liu M, Song S, Cheng L, Bo L, Xiong C, Wang X, Liu X, Peng L, Yao K. Multicenter contraceptive efcacy trial of injectable testosterone undecanoate in Chinese men. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1910–5.

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