miércoles, 7 de octubre de 2020

Sabía usted que el uso prolongado de los Inhibidores de Bomba de Protones y Antagonistas de los receptores H2 puede causar deficiencia de vitamina B12 y efectos neurológicos.

 

 

INTRODUCCIÓN

La vitamina B12, también conocida como cobalamina, es una vitamina importante para el metabolismo de las proteínas ayudando en la formación de glóbulos rojos, al mantenimiento del sistema nervioso central (SNC) y especialmente en el desarrollo cerebral [1], ya que  esta tiene una función esencial en la síntesis de ADN de los oligodendrocitos productores de mielina, por lo tanto,  cuando se carece de esta vitamina, se produce un daño en la vaina de la mielina que recubre nervios periféricos, craneales y espinales en los cuales tiene función de aislamiento eléctrico y facilitar la conducción, además participa en la síntesis de algunos neurotransmisores.[2] Debido a ello, su deficiencia se asocia a una variedad de manifestaciones neurológicas como parestesias, entumecimiento de la piel, trastornos de coordinación y reducción de la velocidad de conducción nerviosa [1]. 

En cuanto al metabolismo de la cobalamina, está bien establecido que la secreción de ácido gástrico es necesaria para la absorción de esta en la dieta de los alimentos, liberándola de las proteínas a las que se une cuando se ingiere, de modo que esté disponible para unirse a una proteína transportadora conocida como proteína R o transcobalamina I, además, la presencia de ácido gástrico es necesaria para que las enzimas pépticas, principalmente la pepsina degraden el complejo proteico B12-R en el duodeno, permitiendo su reasociación con el factor intrínseco una glucoproteína secretada por las células parietales, y su eventual absorción en el íleon terminal por endocitosis mediada por receptores [3]. 

Teniendo en cuenta que se requiere ácido gástrico para la correcta absorción de esta vitamina, se debe evaluar los factores que influyen en la disminución de ácido, como es el caso de los inhibidores de bomba de protones (IBP) y los antagonistas de los receptores de histamina tipo 2 (H2) (H2RA). Estos son dos grupos de fármacos empleados para tratar afecciones asociadas con la producción de ácido gástrico. Dentro de los fármacos IBP más empleados en Colombia aprobados por el INVIMA se encuentran el Omeprazol, Esomeprazol y Lansoprazol. Y los H2RA más comunes está la Ranitidina y Famotidina convirtiéndose en algunos de los medicamentos prescritos con más frecuencia en la práctica médica.

Los IBP funcionan bloqueando la H+ K+ -ATPasa gástrica la cual es responsable de bombear iones H+ desde el interior de las células parietales hacia la luz gástrica, donde reaccionan con los iones Cl− para formar ácido clorhídrico. La malabsorción de la vitamina B12 causada por estos IBP, es dada, por la capacidad que presentan para suprimir la producción de ácido gástrico afectando la conversión de pepsinógeno en pepsina, ya que, si la formación de esta proteasa se ve comprometida, también lo estará la capacidad de la vitamina B12 unida a proteínas de liberarse para la absorción. [4].

Por otra parte, los antagonistas H2 funcionan inhibiendo la interacción de la histamina con el receptor H2 de la histamina de las células parietales gástricas. Esto bloquea una vía dependiente de AMPc que promueve la función H+ K+ -ATPasa, reduciendo así la producción de ácido gástrico [4]. Debido a que actúan a nivel de las células parietales, se pueden presentar la inhibición de la liberación del factor intrínseco (FI) lo que produce un estado de hipoclorhidria, al disminuir la secreción de FI por parte de las células parietales gástricas y bloqueando el sitio de unión de la cobalamina del FI lo que evita la captación de esta vitamina [5].

Es cada vez más común que los pacientes consuman estos medicamentos de forma crónica para prevenir los síntomas recurrentes por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlcera péptica y las complicaciones relacionadas con los antiinflamatorios no esteroideos. Además, a menudo se prescriben de forma inapropiada, ya que deben emplearse a corto plazo, hasta ocho semanas, pero algunas personas mantienen el tratamiento durante períodos prolongados de tiempo (mayor a 2 años) [4].

 

Riesgo del consumo prolongado de IBP y Antagonistas H2 en adultos mayores.

En los adultos mayores, la deficiencia de vitamina B12 se debe en la mayoría de los casos a una producción insuficiente de ácido gástrico (aclorhidria). La causa principal son los procesos inflamatorios en la mucosa gástrica, que se desarrollan principalmente como resultado de una gastritis atrófica que se debe con frecuencia a una infección por Helicobacter pylori, haciendo común la prescripción de los IBP a largo plazo debido a enfermedades comórbidas frecuentes y el uso concomitante de múltiples fármacos. [6].

Sin embargo, aquellos pacientes que se someten a un tratamiento con estos medicamentos pueden tener un riesgo cada vez mayor de sufrir deficiencia de vitamina B12 lo que resulta particularmente problemático ya que a menudo se asocia con una deficiencia de ácido fólico, una vitamina que también es importante en la función del SNC. Además, al estar implicadas en el metabolismo de la metionina-homocisteína cualquier alteración de estos procesos puede conllevar a enfermedades neurodegenerativas especialmente la enfermedad de Alzheimer, ocasionar daños neurológicos irreversibles, deterioro cognitivo y demencia debido a que se han asociado concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteína y atrofia cerebral progresiva, siendo, el principal desafío diagnóstico que los pacientes no presentes anomalías hematológicas [6].

 

Incidencia del consumo de IBP y Antagonistas H2 en los niveles de vitamina B12.

Diversos autores [7, 8, 9, 10, 11, 12] han evaluado la asociación entre la disminución de las concentraciones circulantes de vitamina B12 y el consumo de inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores H2, para ello, se analizó de forma múltiple empleando diversos marcadores bioquímicos (cobalamina sérica y de la homocisteína y el ácido metilmalónico) [13] entre los resultados de los estudios, se ha determinado una asociación con la prescripción de terapia crónica, es decir, dos años o más con supresores de ácido como IPB y H2RA y la disminución en los niveles de cianocobalamina; los datos mostraron que el empleo de IBP tiene un riesgo mayor de sufrir una deficiencia de vitamina B12 comparado con el uso de H2RA, por lo que la deficiencia de esta vitamina se asocia principalmente con el uso de IBP que con los H2RA [14] Por otra parte, entre los hallazgos también se destaca que el efecto de dichos agentes depende de la duración de la terapia, pero no se observa incidencia en el déficit en pacientes que han suspendido la terapia, de uso pasado con los medicamentos o a corto plazo [15].

Es importante mencionar que otros factores nutricionales o patológicos pueden conducir a una disminución en los niveles de la Vitamina B12, pero como se ha expuesto anteriormente, esta no puede ser absorbida de forma óptima en pacientes que se encuentran en terapias con IBP y H2RA. [13]. 


Riesgo de aparición de efectos adversos neurológicos asociados al consumo prolongado de IBP.

Se ha documentado que este tipo de fármacos presenta algunos efectos adversos de carácter neurológico asociados a su vez a problemas de visión, audición y memoria [16]. Los análisis detallados de los reportes de más de diez millones de reacciones adversas a medicamentos (RAM) en el Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA por el uso de IBP tomando como grupo control los informes correspondientes de aquellos pacientes que consumían H2RA, evidenciaron que en la medida que se tiene un mayor consumo de los IBP, existe un aumento en la pérdida de la memoria que a su vez puede llegar a ser uno de los síntomas tempranos que conducen a la demencia [16].

Cabe destacar que en los últimos años se ha establecido una probable relación que asocia el uso crónico de IBP y el riesgo de llegar a padecer demencia en ancianos [17], que al parecer está en concordancia con el efecto que pueden generar los IBP ́s al ser éstos capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y posterior bloqueo de la bomba H+ATPasa vacuolar que conlleva a un aumento en la basicidad de los lisosomas presentes en la microglía, y por lo tanto a una inadecuada degradación del péptido B-amieloide ya que al acumularse estimula el aumento en la liberación de citoquinas proinflamatorias que conllevarán a un daño cerebral [18]. Lo anterior, sumado a la pérdida de memoria, ponen en manifiesto que al parecer los IBP´s están contribuyendo a una desmejora en la calidad de vida para este tipo de población. [17].

Las mono y polineuropatías periféricas, incluidas las compresivas como la neuropatía ciática y neuralgia radicular, tuvieron una alta presencia en los reportes de pacientes que solamente tomaban IBP, siendo tanto estadística como clínicamente relevantes los anteriores hallazgos [16]. Estas manifestaciones en el paciente, puede encontrarse relacionadas con un posible mecanismo que propone a un actor importante en la fisiopatología de la enfermedad, la vitamina B12 y la disminución de sus niveles dada por un aumento en el pH gástrico, lo cual se ha asociado con neuropatías periféricas reversibles, degeneración de la médula espinal y alteración transitoria del estado mental [19]. Así mismo, se ha establecido que puede existir un riesgo en el deterioro auditivo [16] el cual no necesariamente ha de estar ligado con los trastornos gastroesofágicos tal y como se han planteado en algunos estudios [20,21] pues cabe recordar que los IBP son más eficaces que los H2RA a la hora del control del pH gástrico. Es por esto que ha de existir algún otro mecanismo no dilucidado que esté directa o indirectamente implicado en la pérdida de la capacidad auditiva, el cual asocia la farmacoterapia recibida por el paciente. [22]

MENSAJES CLAVE

Para profesionales de la salud

  • Considere el uso crónico de los medicamentos antiácidos (IBP o anti-H2) en patologías establecidas, como ulcera péptica activa, síndromes de hipersecreción gástrica (Zollinger-Ellison o gastrinoma) para evitar complicaciones a largo plazo por el uso crónico farmacológico.
  • En casos susceptibles de tratamiento y erradicación de H. pylori es indispensable hacer el manejo oportuno según las guías de práctica clínica en Colombia.
  • Lo ideal una vez instaurado cualquier tratamiento farmacológico es definir con el paciente las metas claras y un seguimiento oportuno para controlar los resultados de nuevas pautas terapéuticas establecidas, y asi evitar la sobremedicación de sus pacientes.
  • Para reducir el riesgo de presentar trastornos neuropsiquiátricos relacionados con la deficiencia de vitamina B12, es importante mantener los niveles plasmáticos de cobalamina en el rango medio-normal (400 pg/ ml – 500 pg / ml) en la población geriátrica [22].
  • Se sugiere dar una suplementación regular de al menos 100 µg de vitamina B12 al día en combinación con ácido fólico y vitamina B6 para aquellos pacientes que consumen inhibidores de la bomba de protones con regularidad [1].
  • Al prescribir de forma crónica estos agentes es importante medir niveles de la vitamina B12 del paciente antes de iniciar con el tratamiento. Si es necesario se puede suplementar cobalamina concomitantemente teniendo en cuenta que no se encuentran contraindicados con estos medicamentos [13].

Para Pacientes
  • No se debe realizar una suspensión del medicamento sin justificación médica.
  • No es recomendable que se incremente la ingesta de vitamina B12 superando la dosis diaria recomendada sin la supervisión médica [13].
  • Si usted se encuentra tomando estos medicamentos y llega a experimentar sensación de hormigueo de las extremidades, perdida de la fuerza, alteraciones de la conciencia súbitas y transitorias es necesario que consulte oportunamente con su médico tratante para buscar una causa y ofrecer una solución. 

 

BIBLIOGRAFIA

1. Gröber U, Kisters K, Schmidt J. Neuroenhancement with Vitamin B12—Underestimated Neurological Significance. Nutrients. 2013; 5(12): 5031–5045.

2. Calderón-Ospina, C.A., Nava-Mesa, M.O. B Vitamins in the nervous system: Current knowledge of the biochemical modes of action and synergies of thiamine, pyridoxine, and cobalamin, 2020; CNS Neuroscience and Therapeutics, 26 (1), pp. 5-13.

3. Ruscin JM, Lee R, Valuck R. Vitamin B12 Deficiency Associated with Histamine2-Receptor Antagonists and a Proton-Pump Inhibitor. Annals of Pharmacotherapy. 2002; 36(5): 812–816.

4. Miller JW. Proton Pump Inhibitors, H2-Receptor Antagonists, Metformin, and Vitamin B-12 Deficiency: Clinical Implications. Advances in Nutrition. 2018; 9(4): 511S–518S.

5. Katz PO, Gerson L, Vela M. Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. The American Journal of Gastroenterology. 2013; 108(3), 308–328.

6. Force RW, Nahata MC. Effect of Histamine H2-Receptor Antagonists on Vitamin B12 Absorption. Annals of Pharmacotherapy. 1992; 26(10):1283–1286.

7. Valuck RJ, Ruscin J. A case-control study on adverse effects: H2 blocker or proton pump inhibitor use and risk of vitamin B12 deficiency in older adults. Journal of Clinical Epidemiology. 2004; 57(4): 422–428.

8. Baik HW, Russell RM. Vitamin B12 Deficiency in the Elderly. Annual Review of Nutrition. 1999; 19(1): 357–377.

9. Mitchell SL, Rockwood K. The association between antiulcer medication and initiation of cobalamin replacement in older persons. J Clin Epidemiol 2001;54(5):531–4.

10. Force RW, Meeker AD, Cady PS, Culbertson VL, Force WS, Kelley CM. Ambulatory care increased vitamin B12 requirement associated with chronic acid suppression therapy. Ann Pharmacother 2003;37(4):490–3

11. Marcuard SP, Albernaz L, Khazanie PG. Omeprazole therapy causes malabsorption of cyanocobalamin (vitamin B12). Ann Intern Med 1994;120(3):211–5

12. Cotter PE, O'Keeffe ST. Use of proton pump inhibitors is not associated with vitamin B12 deficiency and in older hospital patients: a case control study. Eur Geriatr Med 2011; 2:253–5.

13. Chenk BE, Festen HP, Kuipers EJ, Klinkenberg-Knol EC, Meuwissen SG. Effect of short- and long-term treatment with omeprazole on the absorption and serum levels of cobalamin. Aliment Pharmacol Ther 1996;10(4):541–5.

14. Miller JW. Proton Pump Inhibitors, H2-Receptor Antagonists, Metformin, and Vitamin B-12 Deficiency: Clinical Implications. Adv Nutr. 2018;9(4):511S-518S.

15. Lam JR, Schneider JL, Zhao W, Corley DA. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency. JAMA. 2013;310(22):2435-2442.

16. Linder L, Tamboue C, Clements JN. Drug-Induced Vitamin B12 Deficiency: A Focus on Proton Pump Inhibitors and Histamine-2 Antagonists. Journal of Pharmacy Practice. 2017;30(6):639-642.

17. Makunts T, Alpatty S, Lee KC. Proton-pump inhibitor use is associated with a broad spectrum of neurological adverse events including impaired hearing, vision, and memory. Sci Rep. 2019; 9, 17280

18. Willy G, Klaus V, Friederike T. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia. JAMA Neurol. 2016;73(4):410-416.

19. Gloria, O., Diana, A., Carlos, A., Daniel, L., Mauricio., O. Pump Inhibitors and Dementia: Physiopathological Mechanisms and Clinical Consequences. Neural Plasticity. 2018: 1-9.

20. Sakly G, Hellara O, Trabelsi A, Dogui M. Reversible peripheral neuropathy induced by vitamin B12 deficiency. Neurophysiol Clin. 2005; 35: 149–153.

21. Lin BM. Prospective Study of Gastroesophageal Reflux, Use of Proton Pump Inhibitors and H2-Receptor Antagonists, and Risk of Hearing Loss. Ear Hear. 2017; 38(1): 21–27.
22. Lachner C, Steinle NI, Regenold W. The Neuropsychiatry of Vitamin B12 Deficiency in Elderly Patients. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2012; 24(1):5–15.



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