Autores: Brandon Stiven Arcos Gómez y Cristian David Rodríguez Sánchez
El importador Novartis de Colombia S.A notificó al INVIMA- Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, sobre la identificación de lotes del producto Losartán Potásico Sandoz®, contaminados con impurezas tipo azido y su posterior retiro voluntario de los lotes productos Losartán potásico 50 mg -registro sanitario 2009M-0010223 y Losartán potásico Sandoz® 100 mg en Colombia(Ver tabla 1), como también en otros países Austria, Bélgica, China, República Checa, Francia, Dinamarca, Finlandia, Suecia, España, Italia, Holanda, Filipinas, Polonia, Portugal, Vietnam, Brasil, Hong Kong, Singapur, Suiza, Canadá, Alemania y Hungría [1].
Figura 1. Producto comercial Losartán Potásico Sandoz®
El fármaco Losartán pertenece al grupo de antagonistas selectivos de receptores AT1, lo que implica una reducción en los efectos de la angiotensina II, esto se debe a que el losartán tiene una afinidad 1000 veces mayor por el receptor AT1 que por el receptor AT2. A su vez, el bloqueo de la unión de la angiotensina II con el receptor AT1 conduce a la relajación del músculo liso y la reducción de la presión arterial [2][3], motivo por el cual es uno de los agentes más empleados para el tratamiento de la hipertensión. En cuanto a los efectos adversos se ha descrito actividad genotóxica por parte de este tipo de impurezas, las cuales se conocen como 5-(4'-(azidometil)-[1,1'-bifenil]-2yl)-1H-tetrazol o AZBT por sus siglas en inglés[4], se produce una reacción con el ADN, especialmente con bases de guanina, evento que desencadena la aparición de mutaciones y el efecto genotóxico; se ha observado que la presencia de un grupo amino primario es la que confiere el efecto genotóxico, ya que algunas moléculas con estructura similar pero que carecen de este tienen un efecto genotóxico débil y que no es significativo. [2]
Tabla 1. Registro de
los lotes de losartán que se retiraron.
En Inglaterra hubo un retiro este producto por superar los límites umbral de impurezas de tipo azido en Junio del 2021 [5]pero en Colombia se emitió la alerta de retiro voluntario en septiembre del 2021 por parte de la multinacional suiza Novartis [1], con base a lo anterior cabe la posibilidad que el producto, perteneciente a los lotes reportados (ver tabla 1), hayan logrado permear el mercado generando un impacto en la salud pública colombiana,ya que no es posible retirar todo el producto del mercado debido a las distancias y al pobre control de este medicamento en algunos lugares a nivel nacional, dificultando su retiro total del mercado.
¿El ente regulador Colombiano cumplió con su misión institucional de gestionar el riesgo por uso o consumo de medicamentos, alimentos, dispositivos médicos y demás objetos de vigilancia sanitaria[6]?, por lo pronto su actuación fue reactiva más no proactiva, y no gestionó el riesgo adecuadamente. Hasta el momento no es claro el impacto en la salud pública colombiana que generó este medicamento fuera de especificaciones.
Actualmente se encuentra documentado que los contaminantes de tipo azida se consideran genotóxicos y mutagénicos [7], afortunadamente existen guías de la ICH M7- ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK; Estas guías indican que cualquier contaminante que pueda generar mutagenicidad debe ser controlado y parametrizado, estableciendo niveles umbrales de exposición[8]; cabe resaltar que las impurezas de tipo azido en la familia SARTAN hasta este momento se encuentran en estudio, siendo los autores (Gibala et Al), los primeros en demostrar una propuesta de validación de método para cuantificar y cualificar este tipo de impurezas en la síntesis de losartán (ver Fig. 2 Impurezas en la síntesis de la familia SARTAN), los autores además indican que los valores umbrales aceptados de las impurezas deben ser menores de 5 ppm [2].
Fig. 2 Descripción de la síntesis de losartán, grupo farmacológicos
SARTAN; Observamos las impurezas GT-azide 1 Y GT- azide 2 como productos
residuales de la síntesis, Fuente: (Gibala et Al)
Lo anterior demuestra la importancia de las Buenas Prácticas de Manufactura y el aseguramiento de la calidad. Salta a la vista que cualquier impureza debe ser caracterizada y determinada mediante control de calidad y gestión del riesgo; los fabricantes o proveedores de materias primas, laboratorios farmacéuticos y laboratorios de producción de medicamentos, no cumplieron su tarea de documentar como factor de riesgo la concentración de residuos de tipo azida, violando los principios del QbD- QUALITY BY DESIGN y su regla de oro -conozca todo sobre el producto y la mejora continua. Lo anterior demuestra los altos costos de no calidad que implican esta clase de errores, este caso sirve de referencia para que entes como la ICH, WHO y demás entes de control, regulación, vigilancia y control tomen las medidas correctivas pertinentes para que no se repitan episodios como este en el futuro.
En conclusión, como dijo el Gurú de la calidad GENICHI TAGUCHI, la función perdida, la cual establece la pérdida que la sociedad sufre como consecuencia de la mala calidad[9]; cabe destacar la importancia del ente regulador en gestionar el riesgo antes de que suceda, los costos de la no calidad pueden ser altos, pero son aún mayores sus consecuencias y el impacto que generan en la salud pública, enfatizar en que los proveedores de materias primas y plantas de producción de estos medicamentos tengan un mayor control sobre las impurezas de tipo azido en la fabricación de la familia de los SARTAN, gestionar el riesgo y asegurar la calidad es de vital importancia para este tipo de productos.
RECOMENDACIONES [1] [2] [10]
Recomendaciones a la comunidad en general
- En caso de que usted conozca lugares en donde el medicamento sea comercializado o distribuido debe informar a entes territoriales de la salud o directamente al INVIMA.
- En caso de estar consumiendo medicamentos con principio activo, losartán, de los lotes reportados en la tabla 1, debe gestionar el cambio del producto con la entidad que le entrega sus medicamentos.
- Si se encuentra consumiendo este medicamento y ha experimentado algún efecto adverso debe reportarlo en el sitio web del INVIMA en “servicios de información al ciudadano” - “denuncias, quejas y reclamos” a través del siguiente enlace: https://www.invima.gov.co/peticiones-quejas-reclamos-y-sugerencias
Recomendaciones a profesionales de la salud
- En caso de encontrar pacientes que estén siendo administrados con losartán en las presentaciones y lotes reportados en la tabla 1, deberá comunicar la información al paciente y facilitarle el cambio de los medicamentos.
- Si identifica la comercialización o la distribución de medicamentos que como principio activo contengan losartán en las presentaciones y lotes descritos en la tabla 1 deberá reportarlo de manera inmediata al INVIMA.
- Realizar un reporte de los efectos adversos asociados al consumo de este medicamento al programa de farmacovigilancia del INVIMA.
- Informar a los pacientes de la importancia de no suspender el tratamiento con losartán sin consultar a su médico y hacer de su conocimiento las consecuencias que esto puede traer para su salud.
Por favor reportar al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 2948700 Extensión 3916, 3921, y 3847 o el correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.
Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Septiembre/Alerta%20No_%20%23243-2021%20-%20%20.pdf
REFERENCIAS
[1]Septiembre 30. Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos [Internet]. Gov.co. 2009 [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://app.invima.gov.co/alertas/ckfinder/userfiles/files/ALERTAS%20SANITARIAS/medicamentos_pbiologicos/2021/Septiembre/Alerta%20No_%20%23243-2021%20-%20%20.pdf
[2] Jireš J, Gibala P, Kalášek S, Douša M, Doubský J. The determination of two analogues of 4-(azidomethyl)-1,1’-biphenyl as potential genotoxic impurities in the active pharmaceutical ingredient of several sartans containing a tetrazole group. J Pharm Biomed Anal. 2021;205(114300):114300
[3] Losartan. [citado el 10 de noviembre de 2021]; Disponible en: https://go.drugbank.com/drugs/DB00678
[4] Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. MHRA recalls contaminated Irbesartan- batches as precautionary measure [Internet]. GOV.UK. 2021 [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://www.gov.uk/government/news/mhra-recalls-contaminated-irbesartan-batches-as-precautionary-measure
[5]DCAT Value Chain Insights [Internet]. UK Regulators Recall Batches of “Sartan” Drug for Azido Impurities - DCAT Value Chain Insights; [consultado el 9 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://www.dcatvci.org/top-industry-news/uk-regulators-recall-batches-of-sartan-drug-for-azido-impurities/.
[6] Qué hacemos - Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos [Internet]. Gov.co. [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://www.invima.gov.co/que-hacemos
[7] Wild D, Kerdar RS. The inherent genotoxic potency of food mutagens and other heterocyclic and carbocyclic aromatic amines and corresponding azides. Zeitschrift für Lebensmitteluntersuchung und -Forschung A. 1998;207(6):428–33.
[8]Gmp-compliance.org. [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://www.gmp-compliance.org/files/guidemgr/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf
[9]Castillo IRC. ANALISIS APLICACION DEL METODO DE DISENO EXPERIMENTAL [Internet]. Cloudfront.net. [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://d1wqtxts1xzle7.cloudfront.net/45116014/ANALISIS-APLICACION-DEL-METODO-DE-DISENO-EXPERIMENTAL-with-cover-page-v2.pdf?Expires=1636555668&Signature=NZHRzvUXneutpgdsJFFDYGLqM9oKKpdCiynzxAVTvlnQl~zFkVjp20rsN0jmEwJbXQPx3SgJhm~X1YB-GprrS3mO2WXfFjSme6BKu25DWbPsUEUfpMdqbEOG5M3D8JRS1bUtVYRg-zHYg8F8Cj5-fXe70swmsTw12ituDlY~YyDTQw~SqU6Oyc8zJKdshto2jhWb3WSmGvhRb3GxpvGiLKJi9Na1jTJnGHvNiTsBay02XLsBoPd5rhAXVWstMceqCTWQ0stddHQCjxGFN5ruKD3LGijOf3EX9ujSXcwwAou~6rLvXjCg~NCLBe9wwHyJTNbKp5Lmf-RqHpUJONxioQ__&Key-Pair-Id=APKAJLOHF5GGSLRBV4ZA
[10] Australian Government Department of Health. Therapeutic Goods Administration. Azide impurity in “sartan” blood pressure medicines [Internet]. Gov.au. [citado el 10 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://www.tga.gov.au/alert/azide-impurity-sartan-blood-pressure-medicines
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