domingo, 4 de julio de 2021

La FDA alerta a los profesionales de la salud y a los investigadores clínicos de oncología sobre la eficacia y los posibles problemas de seguridad con Atezolizumab en combinación con Paclitaxel para el tratamiento del cáncer de mama


Autores: María Camila Vera Sierra y Sergio Andrés Rodríguez Polania.

En agosto de 2020, la FDA alertó al personal sanitario que a raíz de un estudio clínico en Fase 3 para el tratamiento de cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico inoperable, previamente no tratado, combinando Atezolizumab con Paclitaxel no resultó positivo; por lo que es importante tener conocimiento público que no existe evidencia de mejoría para estos pacientes y en consecuencia se deben suspender todas las terapias que se estén llevando a cabo con esta combinación de citostáticos [1].

El Atezolizumab es un medicamento antineoplásico cuyo mecanismo de acción es ser un inhibidor del punto de control inmune de anticuerpos monoclonales humanizados que se une al ligando de muerte programada 1 (PD-L1) para prevenir selectivamente la interacción entre los receptores de muerte celular programada-1 (PD-1) y B7 [2] (también conocido como CD80), sin dejar de permitir la interacción entre PD-L2 y PD-1; PD-L1 es una proteína de punto de control inmunológico expresada en células tumorales y células infiltrantes de tumores y regula negativamente la función de células T antitumorales uniéndose a PD-1 y B7.1; el bloqueo de las interacciones de PD-1 y B7.1 restaura la función de las células T antitumorales [3, 4]. Por otro lado, el Paclitaxel (unido a proteínas) es una formulación de nanopartículas de Paclitaxel unidas a albúmina que también promueve el ensamblaje de microtúbulos al mejorar la acción de los dímeros de tubulina, estabilizar los microtúbulos existentes e inhibir su desensamblaje, interfiriendo con la fase mitótica tardía G2 e inhibiendo la replicación celular. También puede distorsionar los husos mitóticos, lo que resulta en la rotura de los cromosomas. El Paclitaxel también puede suprimir la proliferación celular y modular la respuesta inmunitaria [5].

En cuanto a los efectos adversos relacionados con el Atezolizumab se puede presentar, con mayor prevalencia, hipertensión, alopecia, erupciones cutáneas, estreñimiento, artralgia, astenia, neuropatía, tos, disnea, miocarditis, síndrome de Stevens-Jhonson, hipotiroidismo, entre otros [6]. Para el Paclitaxel, se han encontrado los siguientes efectos adversos: alopecia, diarrea, náuseas, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, reacción de hipersensibilidad de cualquier grado, artralgia y mialgia, fibrilación auricular, arritmias cardiacas, extravasación en el lugar de la inyección, neuropatía periférica, entre otros [7].

Ambos medicamentos presentan interacciones moderadas, se pueden encontrar datos sobre el uso de Atezolizumab en mujeres embarazadas [8]. Sin embargo, su mecanismo de acción sugiere que Atezolizumab puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo. Una revisión de la literatura sobre los efectos de la reproducción informó que una función principal de la vía PD-L1 / PD-1 implica mantener la tolerancia inmune materna del feto, preservando así el embarazo. Los estudios en animales demostraron que la inhibición de la vía PD-L1 / PD-1 puede conducir a un mayor riesgo de rechazo relacionado con el sistema inmunológico y, en última instancia, muerte fetal [8], y el Paclitaxel (unido a proteínas) aunque no reporta casos en seres humanos, existen reportes in vivo en animales donde se puede evidenciar a partir de su mecanismo de acción que las partículas unidas a proteínas de Paclitaxel pueden causar daño fetal cuando se administran durante el embarazo. En animales, las ratas a las que se les administraron partículas unidas a proteínas de Paclitaxel durante los días 7 a 17 de gestación, en dosis cercanas al 2% de la dosis humana máxima diaria recomendada en función del área de superficie corporal, experimentaron toxicidades embriofetales”[9].

También hay reportes de interacción en pacientes lactantes con Atezolizumab, aunque no se conoce con claridad el mecanismo de acción que genera dicha interacción, hasta el momento se desconoce si Atezolizumab se excreta en la leche materna o si su uso durante la lactancia afecta negativamente a la producción de leche o al lactante. Aunque se ha comprobado que la IgG humana se excreta en la leche materna, se desconoce el potencial de absorción y daño infantil [8] y el Paclitaxel (unido a proteínas) afecta la producción de leche o afectan al lactante como se evidencia en los estudios con animales donde la administración intravenosa de Paclitaxel radiomarcado estuvo presente en la leche de ratas lactantes, con concentraciones de radiactividad en la leche más altas que en el plasma, disminuyendo en paralelo con las concentraciones plasmáticas [9].

Durante el ensayo clínico realizado se evidenció que el tratamiento con Atezolizumab y Paclitaxel no redujo significativamente el riesgo de progresión del cáncer y muerte en comparación con placebo y Paclitaxel en la población PD-L1 positiva. Además, los resultados provisionales de supervivencia global favorecieron a Paclitaxel + placebo, sobre Paclitaxel + Atezolizumab tanto en la población PD-L1 positiva como en la población total [1].

Es importante resaltar que en Latino América entre el 30 y 40% de los casos de cáncer de mama son diagnosticados en etapa metastásica lo que influye en la calidad de vida de los pacientes y el costo elevado de las terapias en el estadio avanzado [10]. Según la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos en Colombia, el Paclitaxel está indicado para el tratamiento inicial del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado en una combinación con Antraciclina o Trastuzumab, si la Antraciclina no es adecuada; aunque el Paclitaxel está indicado como agente terapéutico para otros estadios y etapas de cáncer de mama. Otra de las combinaciones aprobadas en Colombia, es Paclitaxel + Doxorrubicina, aunque debe ponerse atención a la monitorización de la función cardiaca y previo al inicio de esta terapia, cada paciente debe someterse a un estudio cardíaco (examen físico, ECG, etc.). Gemcitabina, en combinación con Paclitaxel, está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama no resecable, localmente recurrente o metastásico, que han recaído luego de recibir quimioterapia adyuvante. Dentro de las nuevas indicaciones se encuentra Tykerb en combinación con Capecitabina, aunque este medicamento también requiere supervisión médica por cardiología [11].

No sustituya el Paclitaxel (unido a proteínas) con Paclitaxel (convencional) cuando se use en combinación con Atezolizumab para el tratamiento de TNBC [15].El Atezolizumab no está indicado para su uso en combinación con Paclitaxel (convencional) para el tratamiento del cáncer de mama en Colombia[14].Recomendaciones a profesionales de la salud: El Atezolizumab en combinación con Paclitaxel no está aprobado para su uso en cáncer de mama. Sin embargo, Atezolizumab en combinación con Paclitaxel(unido a proteínas), una terapia de combinación diferente, está actualmente aprobada para el tratamiento de pacientes adultos con CMTNm cuyos tumores expresan PD-L1 y también como pieza clave para el tratamiento de Cáncer de mama (irresecable localmente avanzado o metastásico triple negativo, en pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 [células inmunes infiltrantes teñidas con PD-L1 de cualquier intensidad que cubren ≥1% del área del tumor])[5]por lo que afirma que “la aprobación continua de Atezolizumab en combinación con Paclitaxel unido a proteínas puede depender del beneficio comprobado del tratamiento en ensayos adicionales [13].

  • Cuando se administra el Paclitaxel (unido a proteínas) como parte de un régimen de quimioterapia de combinación, la secuencia de administración puede variar según el régimen de dosificación[9].
  • Hacer un ajuste de dosis para el Atezolizumab en aquellos casos donde las reacciones adversas puedan afectar la integridad del paciente [16].
  • Se debe monitorear el sitio de aplicación del Paclitaxel (unido a proteínas) durante la infusión con el fin de evitar la extravasación. Limitar la duración de la perfusión a 30 minutos puede reducir el riesgo de reacciones locales relacionadas con la perfusión [16].

Recomendaciones a la comunidad en general:

  • Consultar al médico tratante si se encuentra en período de lactancia materna durante el tratamiento con Atezolizumab, ya que no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de Atezolizumab [10]
  • Use las precauciones adecuadas para recibir, manipular, almacenar, preparar, dispensar, transportar, administrar y desechar ya que el PACLITAXEL (unido a proteínas) es considerado un agente peligroso [13].
  • Consultar con el médico tratante cualquier reacción adversa que presente luego de la administración de los medicamentos, y no suspender el tratamiento ni realizar cambios en el régimen de dosificación o dosis hasta que su médico tratante lo apruebe. 

Por favor reportar al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 2948700 Extensión 3916, 3921, y 3847 o el correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.

Para más información sobre esta alerta, siga el siguiente enlace:

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-alerts-health-care-professionals-and-oncology-clinical-investigators-about-efficacy-and

REFERENCIAS

[1] FDA U.S. Food & Drug Administration. (August 8th, 2020). FDA alerts health care professionals and oncology clinical investigators about efficacy and potential safety concerns with atezolizumab in combination with paclitaxel for treatment of breast cancer. Disponible en:   https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-alerts-health-care-professionals-and-oncology-clinical-investigators-about-efficacy-and

[2] Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, et al. Atezolizumab como tratamiento de primera línea en pacientes no elegibles para cisplatino con carcinoma urotelial localmente avanzado y metastásico: un ensayo de fase 2, multicéntrico, de un solo brazo. Lancet. 2017; 389 (10064): 67-76. [PubMed 27939400]

[3] Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, et al. Atezolizumab en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado y metastásico que han progresado después del tratamiento con quimioterapia basada en platino: un ensayo de fase 2, multicéntrico, de un solo brazo. Lancet. 2016; 387 (10031): 1909-1920. doi: 10.1016 / S0140-6736 (16) 00561-4 [PubMed 26952546]

[4] Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M y col. Atezolizumab versus docetaxel para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (POPLAR) previamente tratado: un ensayo controlado aleatorizado de fase 2, multicéntrico y abierto. Lancet. 2016; 387 (10030): 1837-1846. [PubMed 26970723]

[5] V H Bermúdez-Morales, M en CI, II; O Peralta-Zaragoza, M en CI, II; V Madrid-Marina, Terapia génica con citocinas contra cáncer cervicouterino ISSN 0036-3634 Salud pública Méx vol.47 no.6 Cuernavaca nov./dic. 2005. Disponible en: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0036-36342005000600011 revisado el 7 de junio de 2021

[6] IBM Micromedex. Atezolizumab. Medication Safety: Adverse Effects. Disponible en: https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?navitem=headerLogout#

[7] IBM Micromedex. Paclitaxel. Medication Safety: Adverse Effects. Disponible en: https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?navitem=topHome&isToolPage=true#

[8]Product Information: ABRAXANE(R) intravenous injection suspension, paclitaxel protein-bound particles intravenous injection suspension. Celgene Corporation (per FDA), Summit, NJ, Aug, 2020.

[9] Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al; IMpassion130 Trial Investigators. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108-2121. doi:10.1056/NEJMoa1809615 [PubMed 30345906]

1. [10] Organización Panamericana de la Salud PAHO. (2018) Cáncer de Mama en las Américas. Disponible en: https://www.paho.org/sites/default/files/Cancer-mama-Americas-factsheet-ES%20%281%29.pdf

1. [11] INVIMA. (Diciembre, 2013) Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos Acta N° 53, Sesión Extraordinaria. Disponible en: https://www.invima.gov.co/documents/20143/1266661/Acta+No+53+de+2013+SEMPB+final.pdf/96c2b56a-44c9-ec79-8303-60f0de9bc459?t=1561674575621

[12] INVIMA. Consulta Datos de Productos. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[13] Product Information: TECENTRIQ(R) intravenous injection, atezolizumab intravenous injection. Genentech, Inc (per manufacturer), South San Francisco, CA, Apr, 2018.

[14] Schmid P, Rugo HS, Adams S, et al; IMpassion130 Investigators. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(1):44-59. doi:10.1016/S1470-2045(19)30689-8 [PubMed 31786121]

2. [15] West H, McCleod M, Hussein M, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (Impower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(7):924-937. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30167-6. [PubMed 31122901]

3. [16] Galsky MD, Arija JÁA, Bamias A, et al; Grupo de estudio IMvigor130. Atezolizumab con o sin quimioterapia en el cáncer urotelial metastásico (IMvigor130): un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo. Lancet . 2020; 395 (10236): 1547-1557. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30230-0 [PubMed 32416780 ]

4. [17]Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos; Centros de Control y Prevención de Enfermedades; Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional. Lista de NIOSH de antineoplásicos y otros medicamentos peligrosos en entornos de atención médica 2016. https://www.cdc.gov/niosh/docs/2016-161/ . Actualizado en septiembre de 2016. Consultado el 21 de junio de 2021.

[18] Schmid P, Adams S, Rugo HS y col. Atezolizumab y nab-paclitaxel en cáncer de mama avanzado triple negativo. N Engl J Med. 2018; 379 (22): 2108-2121. [PubMed 30345906]

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