miércoles, 3 de junio de 2020

Errores en la reconstitución y administración de los medicamentos con leuprorelina de liberación prolongada en el tratamiento del cáncer de próstata


CONTENIDO 

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) emitió la alerta sanitaria el lunes 18 de mayo de 2020 con referencia a los errores en la reconstitución y administración de los medicamentos que contienen leuprorelina de liberación prolongada (1). A su vez, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 15 de mayo publicó una alerta sanitaria con referencia al mismo asunto y la actualizó el 20 de mayo (2). 

La alerta sanitaria en cuestión tiene como objetivo comunicar a la comunidad los hallazgos de la revisión realizada por el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia de la EMA (PRAC), en torno a casos reportados por errores en el proceso de reconstitución de medicamentos que contienen leuprorelina de liberación modificada. La relevancia de estos errores radica en la posibilidad de administrar dosis inferiores a las prescritas, poniendo en riesgo la efectividad del tratamiento y permitiendo desencadenar en una reacción adversas de tipo F, fallo terapéutico (1). 

Este año se reportaron nuevos casos de errores durante la preparación y administración del medicamento, lo cual motivó a la PRAC a iniciar su revisión. Las conclusiones más destacadas fueron: 1) Existen un mayor riesgo de cometer errores en estos medicamentos debido a la preparación y administración, requiriendo un mayor número de pasos y una mayor complejidad. 2) Es necesario revisar las instrucciones del manejo del medicamento y hacerlas más visibles en el empaque. 3) El laboratorio titular del medicamento ELIGARD® deberá reemplazar el dispositivo de administración actual, y tendrá hasta octubre de 2021 para someter la modificación regulatoria, hasta entonces se reforzará la información contenida en la ficha técnica y en el inserto. 4) Se hace énfasis en la necesidad de que estos medicamentos sean preparados y administrados únicamente por personal sanitario con experiencia en su manejo. 

La leuprorelina pertenece al grupo farmacológico de los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina. La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es un decapéptido sintetizado y liberado por el hipotálamo, responsable que la hipófisis elabore y segregue la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículoestimulante (FSH). En los hombres, estas hormonas hacen que los testículos produzcan testosterona y en las mujeres llevan a que los ovarios produzcan estrógeno y progesterona (3). 

La leuprorelina es un nonapéptido sintético análogo de la GnRH, pero con un mayor tiempo de vida que pasa de ser 3-4 minutos a tres horas. La leuprorelina mimetiza a la GnRH, así que es agonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR), por lo tanto, inicialmente se une al GnRHR activando la liberación de LH y FSH. Este aumento inicial en los niveles de gonadotropina es responsable por algunos de los efectos adversos asociados con ese tratamiento. Sin embargo, después de 2 a 4 semanas de una estimulación continua de los GnRHR, la retroalimentación negativa del organismo permite alcanzar una disminución en la producción de GnRH, LH y FSH. Finalmente, se alcanza el efecto terapéutico induciendo una modulación de la secreción de gonadotropina hipofisaria y una suspensión de la esteroidogénesis testicular y ovárica. Estos efectos son reversibles al suspender el tratamiento (4,5). 

Considerando que los tratamientos con leuprorelina son de largo plazo, las formulaciones más utilizadas son de liberación modificada o depot. Se administran vía intramuscular o subcutánea, liberan gradualmente el principio activo, durante 1-6 meses. Si bien existen medicamentos de leuprorelina de liberación inmediata, indicados para inyecciones diarias, no se incluyeron en la revisión de la PRAC puesto que, no se han notificado errores en su manejo (6). Ahora bien, los errores de preparación notificados incluyen el uso incorrecto de la jeringa o de la aguja (provocando que parte del preparado se escape) o fallos en la reconstitución del medicamento (1,6). El medicamento ELIGARD®, presenta el proceso de reconstitución más largo y complejo, y es el medicamento para el que se han notificado un mayor número de errores de dosificación, a pesar de haber puesto en marcha en los últimos años diversas medidas encaminadas a evitar dicho riesgo. Hace unos pocos años se publicaron alertas similares relacionadas con errores durante la reconstitución y administración, pero específicamente para el medicamento ELIGARD®. 

En 2014, la AEMPS publicó una alerta sanitaria debida a errores durante el proceso de reconstitución y administración de leuprorelina(4). Se notificaron varios casos al Sistema Español de Farmacovigilancia, relacionados con la pérdida de efectividad del tratamiento, asociada a errores durante los procesos de reconstitución y administración de ELIGARD® a pacientes afectados por carcinomas prostáticos. En todos ellos se produjo un incremento de los niveles séricos de testosterona por encima de los valores de castración médica (≤50 ng/dl). En ese momento, se encontraban notificaciones de casos similares en otros países (4,7). Entre las recomendaciones que se para ese entonces, se encontraban: 1) Asegurarse de que el medicamento alcanzara la temperatura ambiente antes de hacer la reconstitución, 2) Determinar los niveles de testosterona del paciente en caso de tener dudas respecto a una administración adecuada, y 3) El laboratorio titular debía realizar una serie de modificaciones en el producto para simplificar el procedimiento de reconstitución y administración, entre ellas,cambiar la temperatura de conservación (4,7). 

En 2017 la AEMPS publicó una nueva alerta (8), en la cual los errores de medicación estaban asociados con pérdidas del medicamento a través de la jeringa porque al apretar en exceso el cono de la aguja de seguridad durante la reconstitución, este podía agrietarse. Se recomendaba NO sustituir o reemplazar la aguja dañada, sino reconstituir e inyectar un producto nuevo (8). 

En inglés leuprorelin se refiere a la Denominación Común Internacional (DCI) (9) y en español se traduce a leuprorelina (10). En inglés leuprolide acetate corresponde al Nombre Adoptado en los Estados Unidos (United States Adopted Name, USAN) (9). En las normas farmacológicas de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) el medicamento aparece con la DCI leuprorelina (11), mientras que en las Normas Farmacológicas del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) aparece como “leuprolida acetato (leuprorelina)” y “leuprolide acetato (leuprorelina acetato)” (12). 

En Colombia existen autorizados cinco medicamentos de leuprorelina con registro sanitario vigente y dos en trámite de renovación. Las indicaciones autorizadas para la leuprorelina son: coadyuvante en el tratamiento de cáncer de próstata avanzado sin tratamiento quirúrgico, tratamiento del cáncer de seno en mujeres pre y perimenopáusicas que requieren terapia hormonal (supresión ovárica), pubertad precoz central, tratamiento de cáncer de próstata siempre que sea necesaria la reducción de valores de testosterona a niveles de castración y tratamiento de mioma, endometriosis o leiomiomatosis uterina.(13)


Tabla 1. Productos disponibles en Colombia con principio activo Leuprorelina.
 

Principio Activo

Nombre del producto

Forma farmacéutica

Registro sanitario

Estado del registro

Leuprolida acetato

Eligard® 7,5 mg

Polvos

INVIMA 2015M-0016720

Vigente

Leuprolide acetato

Eligard® 22,5 mg polvo liofilizado para suspension inyectable

Polvo liofilizado

INVIMA 2016M-0004777-R1

Leuprolida acetato

Leoprostin® inyectable 7,5 mg.

INVIMA 2016M-0017044

Leuprolida acetato

Leoprostin® inyectable 22,5 mg

INVIMA 2016M-0017281

Leuprolide acetato

Eligard ® 45 mg

INVIMA 2018M-0013021-R1

Leuprolida acetato

Leoprostin® inyectable 11.25 mg

Polvos

INVIMA 2013M-0001055-R1

En tramite renovación

Leuprolida acetato

Leoprostin® inyectable 3.75 mg

Polvos

INVIMA 2013M-0001089-R1

Fuente: INVIMA (13)


Recomendaciones para los pacientes 

Es importante tener en mente que estos errores en la administración van de la mano con un alto 
riesgo de perder la efectividad del tratamiento, por lo tanto: 

-    NO prepare ni se inyecte medicamentos de liberación prolongada de leuprorelina usted mismo. 
   La administración y preparación de los medicamentos de leuprorelina solo deberá realizarse por       profesionales de la salud con experiencia en su manejo. 
-  Si tiene inquietudes acerca de su tratamiento, por favor discútalas con su médico o farmacéutico. 


Recomendaciones para el personal de salud 

​-    Recordar la importancia de seguir detalladamente las instrucciones para la reconstitución y administración de os medicamentos que contienen leuprorelina 
-  Prestar especial atención a la reconstitución y administración del medicamento ELIGARD®, porque debido a la mayor complejidad en su preparación, presenta el mayor número de errores de uso. 
-   Si se sospecha un error de dosificación, se recomienda hacer un seguimiento estrecho del paciente monitorizando los niveles séricos de testosterona para identificar una potencial falta de efectividad en su tratamiento.


Considerando que ELIGARD® se comercializa en Colombia y presenta el mayor número de errores de uso, se recomienda hacer especial seguimiento de su uso, por parte del INVIMA. 

Los reportes e informes de farmacovigilancia deben presentarse a la dirección de medicamentos y productos biológicos - grupo programas Especiales - Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, mediante el Formato de Reporte de Eventos Adversos Asociados al uso de Medicamentos (FOREAM), disponible en https://farmacoweb.invima.gov.co/reportesfv/login/loginUsuario.jsp

También se puede comunicar a la línea 294 8700 ext.: 3916, 3921, y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co 



REFERENCIAS 

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Errores en la reconstitución y administración de los medicamentos con leuprorelina de liberación prolongada en el tratamiento del cáncer de próstata [Internet]. Alerta sanitaria. 2020 [citado el 28 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasinformativas/medicamentosusohumano-3/seguridad-1/2020-seguridad-1/errores-en-la-reconstitucion-y-administracion-de-los-medicamentos-con-leuprorelina-de-liberacion-prolongada-en-el-tratamiento-del-cancer-de-prostata/ 

2. European Medicines Agency (EMA). Leuprorelin-containing depot medicinal products [Internet]. 2020 [citado el 31 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/leuprorelin-containing-depot-medicinal-products 

3. Diccionario de cáncer - National Cancer Institute. Definición de hormona liberadora de gonadotropina [Internet]. [citado el 31 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionario/def/hormona-liberadora-de-gonadotropina 

4. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Eligard® (leuprorelina): falta de eficacia clínica debida a errores durante el proceso de reconstitución y administración del medicamento [Internet]. 2014 [citado el 31 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/docs/NI-MUH_FV_18-leuprorelina.pdf?x58948 

5. DrugBank. Leuprolide [Internet]. [citado el 31 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00007 

6. European Medicines Agency (EMA). Leuprorelin depot medicines: PRAC recommends new measures to avoid handling errors [Internet]. [citado el 31 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/leuprorelin-containing-depot-medicines-article-31-referral-prac-recommends-new-measures-avoid_en.pdf 

7. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Eligard (leuprorelina acetato): Riesgo de falta de eficacia debido a una incorrecta reconstitución y administración [Internet]. 2014 [citado el 31 de mayo de 2020]. Disponible en: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2014/DHPC_Eligard-25-Nov-2014.pdf 

8. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Eligard (leuprorelina acetato): Errores de medicación asociados con pérdidas de producto al apretar excesivamente la aguja de seguridad [Internet]. 2017 [citado el 31 de mayo de 2020]. Disponible en: . 

9. PubChem, National Library of Medicine, National Institute of Health. Leuprorelin [Internet]. [citado el 31 de mayo de 2020]. Disponible en: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Leuprorelin 

10. Navarro FA. La nomenclatura de los fármacos (II). Las denominaciones comunes internacionales en España. Med Clin (Barc) [Internet]. 1995 [citado el 31 de mayo de 2020];105:382–8. Disponible en: https://esteve.org/wp-content/uploads/2018/01/137015.pdf 

11. Salud OP de la. Normas Farmacológicas [Internet]. Disponible en: https://www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/redparf-normas_farmacologicas_spa.pdf 

12. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA), Ministerio de Salud. Normas farmacológicas [Internet]. 2019 [citado el 31 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.invima.gov.co/documents/20143/1350186/Normas-farmacologicas-Junio-2019.pdf/2ed5326b-335b-0435-8c93-e87a204ee83a?t=1565885725471 

13. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Sistema de Tramites en Linea - Consultas Publicas [Internet]. [citado el 31 de mayo de 2020]. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp


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