La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una patología metabólica (relacionada con la deficiencia en la forma como el cuerpo emplea la glucemia) debida al manejo de la insulina, bien sea por la pérdida de sensibilidad de las células a esta o por el estrés oxidativo de la glicólisis en las células beta y la oxidación de ácidos grasos. Las diabetes mellitus tipo 1 y 2 afectan hasta al 2% de la población mundial, siendo la más frecuente la diabetes insulinodependiente (DM2) [1]. Primero se sugiere que el paciente haga modificación de su estilo de vida, tanto en el manejo de la dieta como en la actividad física, y luego se describen respuestas farmacológicas dependiendo de la causa. Algunas de ellas no afectan significativamente a otros órganos (por ejemplo, inhibidores de la alfa-carboxilasa), mientras que otras pueden llegar a producir efectos adversos (por ejemplo, hepatopatías con los insulinosecretores) [2]. Sin embargo, hay fármacos antidiabéticos que ocasionan efectos terapéuticos en otros órganos.
LAS GLIFLOZINAS
Las gliflozinas son fármacos que actúan en la recaptación de la glucosa en el riñón mediante la inhibición reversible de cotransportadores de sodio, ocasionando que se elimine más glucosa de la sangre (disminuyendo la glucemia). A pesar de que se debe monitorizar su acción en pacientes de la tercera edad y también con filtraciones glomerulares por debajo de los 60 mL/min, estos fármacos tienen acción específica en los cotransportadores y no se suscitan efectos adversos de gravedad mayor a una infección genitourinaria [3].
Se ha encontrado que las gliflozinas aumentan la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca: en un estudio doble ciego, en 1222 pacientes (dos grupos de 611 personas) con insuficiencia cardiaca y DM2, un grupo recibió sotagliflozina 200 mg/día y el otro grupo recibió un placebo. Se describió una disminución de un 16,3% en los eventos relacionados con insuficiencia cardiaca (además de la mejora de las situaciones de diabetes tipo 2) contra la administración de placebo (22,1%) [4].
En un ensayo doble ciego con 4304 pacientes (2152
pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg/día, 2152 tratados con placebo) con
enfermedad renal crónica (una tasa de filtración glomerular de 25 a 75 mL/min)
con o sin DM2, se obtuvieron los resultados expresados en los resultados
primarios de la figura 1: el
riesgo de una combinación de una disminución sostenida en la tasa de filtración
glomerular estimada de al menos 50%, enfermedad renal en etapa terminal o
muerte por causas renales o cardiovasculares fue significativamente menor con
dapagliflozina que con placebo [5].
Figura 1. Resultados primarios del
estudio doble ciego con 2152 pacientes tratados con dapagliflozina y 2152
pacientes tratados con placebo [5].
Lo descrito en la figura 1, además de lo expresado anteriormente (y junto con los demás resultados obtenidos), da cuenta de los beneficios que se ven como “efectos protectores” en el tratamiento con el fármaco, también notorios en el modelo de riesgo de Cox (modelo que analiza la duración esperada de tiempo hasta que ocurre un evento, llamado factor de riesgo (FR), en donde un valor mayor o igual a uno implica riesgo, y menor a uno implica “protección”, de ahí que hayan “efectos protectores): los intervalos de riesgo y el FR corroboran estadísticamente que el fármaco interviene terapéuticamente en aspectos renales.
LA METFORMINA Y EL CÁNCER
La diabetes está asociada a mayor riesgo de cáncer. Algunos estudios han demostrado la reducción de la mortalidad por la terapia para el control de los niveles de azúcar (glucosa) en la sangre. La metformina inhibe la gluconeogénesis por alteración en la señalización de la proteína cinasa A, lo que no permite la transcripción nuclear para desarrollar la glucogenólisis. Sin embargo, la metformina puede disminuir el riesgo de fallecer por cáncer [6].
Se realizó un estudio retrospectivo a 1304 pacientes
(tratados en un centro oncológico en Ontario, Canadá) con cáncer colorrectal
(sin cambios drásticos en la patología tumoral o la extensión de la
metástasis). Había 277 pacientes con diabetes (los 1027 restantes se tomaron
como blanco), 133 pacientes consumían metformina y 144 pacientes tenían otros
tratamientos farmacológicos. Mediante herramientas estadísticas (como el
análisis Kaplan-Meier) y el seguimiento hospitalario (a 1, 2, y 3 años), se
describió que con el antidiabético se presenta menor riesgo de fallecer por
cáncer colorrectal, al presentarse porcentajes de supervivencia (para el
primer, segundo y tercer año respectivamente) de 91,0%, 80,5% y 72,2% con la
metformina, que de 80,6%, 67,4% y 53,5% con otros tratamientos antidiabéticos.
El porcentaje de supervivencia de los no-diabéticos fue de 86,5%, 77,0% y
64,2%. Los datos del estudio incorporan aspectos de alcoholismo, tabaquismo,
comorbilidades (complicaciones hematológicas, pulmonares, cardíacas, renales,
hereditarias y diabéticas), tenidas en cuenta por el modelo de riesgos de Cox,
en donde se evidencia que los aspectos cardiacos, renales y respiratorios son
FR (figura 2). Además, según el modelo, el consumo de metformina tiene efecto
protector. Los FR más importantes son el estado en el momento del diagnóstico y
la diferenciación de las células tumorales [7].
Figura 2. Modelo Cox de riesgo proporcional [7].
Complementando lo comentado sobre la figura 2, se tienen aspectos que aumentan inevitablemente el riesgo, como son aspectos relacionados con la diferenciación de la neoplasia, la situación de ésta en el momento del diagnóstico, aspectos relacionados con una mayor cantidad de peso (según el índice de masa corporal), comorbilidades relacionadas con alteraciones cardiacas, renales y respiratorias (entreverando afectaciones en el flujo sanguíneo), y aspectos relacionados con otros antidiabéticos (que alteran aspectos fisiológicos principalmente en el riñón, por ejemplo).
También ocurre con neoplasias malignas relacionadas a la vejiga: se evaluaron retrospectivamente 1117 pacientes con cáncer de vejiga no invasivo muscularmente (NMIBC, por sus siglas en inglés), en donde 125 tenían DM2 y a 43 de ellos les era administrada metformina. En el análisis de riesgo Cox se evidenciaba que los pacientes a los que no se les administraba metformina tenían un mayor riesgo de recurrencia de NMIBC (FR: 1,45) y progresión (FR: 2,38). El uso de metformina tiene efecto protector: y disminuye la recurrencia (FR: 0,50). El estudio sólo tiene en cuenta (como comorbilidad) al tabaquismo, como FR en la recurrencia, progresión y mortalidad por enfermedad [8]
MENSAJES CLAVE
Teniendo en cuenta primaria y fundamentalmente consideraciones sobre reacciones adversas o eventos idiopáticos, se debe evaluar el balance riesgo/beneficio con el uso de antidiabéticos en el manejo de circunstancias patológicas cardíacas o renales particulares que comprometan a estos órganos en un plazo medio a corto: es necesario tener especial consideración con las interacciones y efectos adversos de las terapias de control glucémico y cómo estas pueden afectar aspectos cardíacos o renales. El manejo de metformina en situaciones relacionadas con el compromiso oncológico no es del todo homogéneo, pues si bien se presentan mejoras en cáncer de colon (uno de los que se le describen más mejoras), de pulmón y de mama, pero no todos los resultados han sido completamente concluyentes, por lo tanto, se requieren realizar más estudios clínicos para confirmar lo anterior [6].
CONCLUSIONES
Las
gliflozinas pueden retardar la pérdida progresiva de la función renal en
pacientes con insuficiencia renal con y sin diabetes tipo 2. Por lo tanto,
además de reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca o la mortalidad debida a
esta, también ralentizan la progresión del deterioro de la función renal.
El uso de la metformina puede disminuir la mortalidad global de los cánceres, en especial el colorrectal. Se entrevera que al no afectar la concentración de insulina en sangre (cosa que sí ocurre con sulfonilureas, por ejemplo) y que la disminución de la beta-oxidación tenga implicaciones en el desarrollo protector. Sin embargo, es necesario encontrar algún porqué que explique de manera focal la acción de la metformina y el porqué de que no funcionen otros tratamientos antidiabéticos. Postulamos como posible mecanismo, teniendo en cuenta lo conocido de la metformina, la alteración de la actividad mitocondrial en alguno de sus complejos (a pesar de que el mecanismo no está del todo establecido) [9].
REFERENCIAS
[1] Cervantes Villagrana R. Fisiopatología de la diabetes y los mecanismos de muerte de las células β pancreáticas. Revista de Endocrinología y Nutrición [Internet]. 2013 [citado el 24 de noviembre de 2021]; (3): 99 - 106. Disponible en: https://www.medigraphic.com/pdfs/endoc/er-2013/er133a.pdf
[2] Benavides Moraz, M. J. Los nuevos antidiabéticos orales para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2. Medicina Clínica. 2000; 36: 355-358.
[3] REVISIÓN DE LAS GLIFLOZINAS: NUEVAS EVIDENCIAS Y LUGAR EN TERAPÉUTICA [Internet]. 4ª ed. País Vasco; 2021 [citado el 24 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://www.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac_2020/es_def/adjuntos/INFAC_Vol_28_4_castellano_def.pdf
[4] Szarek M, Bhatt D, Steg P, Cannon C, Leiter L, McGuire D et al. Effect of Sotagliflozin on Total Hospitalizations in Patients With Type 2 Diabetes and Worsening Heart Failure. Annals of Internal Medicine. 2021;174(8):1065-1072.
[5] Heerspink H, Stefánsson B, Correa-Rotter R, Chertow G, Greene T, Hou F et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. New England Journal of Medicine. 2020;383(15):1436-1446.
[6] Baglia M, Cui Y, Zheng T, Yang G, Li H, You M et al. Diabetes Medication Use in Association with Survival among Patients of Breast, Colorectal, Lung, or Gastric Cancer. Cancer Research and Treatment. 2019;51(2):538-546.
[7] Ramjeesingh R, Orr C, Bricks C, Hopman W, Hammad N. A Retrospective Study on the Role of Diabetes and Metformin in Colorectal Cancer Disease Survival. Current Oncology. 2016;23(2):116-122.
[8] Rieken M, Xylinas E, Kluth L, Crivelli J, Chrystal J, Faison T et al. Association of diabetes mellitus and metformin use with oncological outcomes of patients with non-muscle-invasive bladder cancer. BJU International. 2013;112(8):1105-1112.
[9] Rena G, Pearson ER, Sakamoto K: Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights? Diabetologia. 2013 Sep;56(9):1898-906. doi: 10.1007/s00125-013-2991-0.
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