sábado, 15 de enero de 2022

¿Sabía usted qué los medicamentos que reciben el nombre de anticuerpos monoclonales están aumentando la esperanza de vida en pacientes diagnosticados con cáncer?


Autores: Luis Gabriel Montoya Rosas y David Fernando Yepes Ríos

Al hablar de anticuerpos se hace referencia a proteínas producidas por el sistema inmunológico. Cuya función es identificar y neutralizar amenazas potenciales contra el cuerpo. Para dar lugar a este objetivo el anticuerpo se adhiere a una molécula con un antígeno presente en la superficie de la célula anormal o cancerosa, y da lugar a su eliminación mediante el sistema inmunológico.

El primer paso para producir anticuerpos monoclonales implica aislar linfocitos B y luego fusionarlos con células del linaje de mieloma para producir una línea celular de hibridoma inmortalizada que produce el anticuerpo monoclonal deseado. La producción de anticuerpos monoclonales es extremadamente complicada. Por otro lado, una vez establecidas, las líneas de hibridomas tienen la capacidad de producir un número "ilimitado" de anticuerpos. Además, la producción de anticuerpos monoclonales se puede mantener secuenciando los anticuerpos producidos por los hibridomas y estableciendo líneas estables. (1). 

Los anticuerpos humanos se subdividen en cinco clases de inmunoglobulina (Ig), IgA, IgG, IgM, IgD e IgE. Entre estas cinco clases, la IgG es la Ig clásica utilizada para el tratamiento del cáncer. La clase de IgG se divide en 4 subclases (IgG1 e IgG4) con estructuras ligeramente diferentes. Independientemente de la categoría o subcategoría, todas las Ig tienen una estructura Y común. Cada anticuerpo está compuesto por cuatro cadenas polipeptídicas idénticas en pares:

  • Dos cadenas ligeras (kappa o lambda)
  • Dos cadenas pesadas (alfa, gamma, mu, delta, épsilon) cuya naturaleza define la clase de Ig.
 
Cada cadena ligera está conectada a una de las cadenas pesadas a través de enlaces disulfuro y enlaces no covalentes, y múltiples enlaces disulfuro conectan las dos cadenas pesadas (1). Se han utilizado varias estrategias para tratar diferentes tipos de cáncer, y la investigación actual permite realizar mejoras y ampliar las posibilidades.


CAPÍTULO 1: MECANISMO DE INTERVENCIÓN


El anticuerpo debe primero unirse al antígeno para descubrir parte de su fragmento Fc con el fin de unirse a la molécula del complemento, activando así la ruta clásica para destruir el agente "no propio". El sistema del complemento es un grupo de aproximadamente 20 proteínas plasmáticas. El sistema activa la reacción en cascada y finalmente forma el complejo de ataque de membrana (CAM), que permite que el complemento produzca lisis celular en las células diana (2).

Una vez el anticuerpo se une al antígeno, a través del Fc del anticuerpo, hay una interacción con las células efectoras como los neutrófilos polinucleares, las células Natural Killer, los macrófagos, lo que provoca la liberación de serina-proteasas que inducen la apoptosis, y perforinas, las cuales forman "agujeros" en la membrana de la célula diana y esto finalmente lleva a la lisis de la célula.

Una vez, se selecciona una célula como el objetivo de los anticuerpos después del desarrollo de una respuesta humoral, la célula puede ser lisada, después de la activación, por el complemento o por la intervención de los efectores. Por ejemplo, las células K, forman un subconjunto de células caracterizadas como una célula con el receptor de membrana Ig Fc. La IgE tiene la propiedad de ser reconocida por receptores de alta afinidad (FcRI) presentes en mastocitos y basófilos. La unión del antígeno a la IgE degrada rápidamente las células efectoras para liberar mediadores preformados y recién formados. 

CAPÍTULO 2: ANTICUERPOS MONOCLONALES PARA TRATAR EL CÁNCER


Las células cancerosas sufren profundos cambios genéticos que les permiten adquirir sus propiedades malignas. Como resultado, moléculas específicas (antígenos tumorales) comienzan a expresarse en sus superficies, lo que ayuda a diferenciarlas de las células sanas y potencialmente inducir respuestas inmunes. Sin embargo, a medida que avanza la enfermedad, las células cancerosas continúan mutando y adaptándose a su entorno para aprovecharlo y continuar multiplicándose. Como resultado, algunos antígenos tumorales inmunogénicos dejan de expresarse: este fenómeno permite que las células tumorales escapen a la vigilancia del sistema inmunológico. Estas células también comienzan a producir nuevas proteínas que inactivan las defensas del organismo. Por lo tanto, el microambiente del tumor es generalmente inmunosupresor: puede bloquear la actividad de los linfocitos T en el sitio (1). 
 
El bloqueo de proteínas específicas en la superficie de las células cancerosas o en su microambiente ralentiza las interacciones entre las dos y, por lo tanto, el crecimiento tumoral. Se pueden usar diferentes tipos de anticuerpos monoclonales para este propósito, siempre que el paciente tenga la proteína diana en su tumor. Existe una variedad de anticuerpos monoclonales que ayudan a combatir las células cancerosas, como trastuzumab (Herceptin®), un anticuerpo que se une a la proteína HER2 que se encuentra en la superficie de las células tumorales en aproximadamente 15 de cada 100 mujeres con cáncer de mama. El trastuzumab bloquea la acción de su receptor de membrana, inhibiendo el crecimiento tumoral actuando como un tipo de interruptor celular. El pronóstico de supervivencia de estos pacientes ha mejorado significativamente desde principios de la década de 2000 (6). 

Se han desarrollado estrategias idénticas específicamente para el tratamiento de linfoma (rituximab)  otorrinolaringología y tumores en el colón con anticuerpos contra el receptor EGF (factor de crecimiento epidérmico). Alternativamente, la angiogénesis necesaria para el crecimiento puede dirigirse con anticuerpos contra VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular (bevacizumab, AVASTIN®) para suprimir el crecimiento de muchos tumores (pulmones, mama, colon). 
 
Recientemente, han surgido anticuerpos de doble especificidad. Reconocieron dos moléculas diferentes a la vez y, por lo tanto, pudieron unir dos tipos de células, incluida una célula cancerosa y un linfocito T capaz de destruirla. Este es el caso, por ejemplo, del fármaco Blinatumomab indicado en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (4).


CAPÍTULO 3: PERSPECTIVAS


Los anticuerpos monoclonales han mejorado significativamente el pronóstico de los pacientes. Son eficaces tanto en el tratamiento de tumores sólidos como en el de enfermedades de la sangre. Según su indicación, se pueden utilizar solos como monoterapia o en combinación con quimioterapia. Se han obtenido resultados positivos en estudios clínicos para muchos cánceres (cáncer de mama, ovario, riñón, colon, pulmón, otorrinolaringólogo y linfomas). Así, en la actualidad, diversos anticuerpos monoclonales están indicados en múltiples formas del cáncer.

El desarrollo de nuevos anticuerpos monoclonales podría estar orientado a 4 grandes grupos para combatir esta enfermedad, el primero de ellos implica la unión del anticuerpo al receptor diana en la célula y provoca una reacción inmune que da como resultado la destrucción de la célula tumoral. El segundo grupo consiste en la unión del anticuerpo al receptor diana de la célula, pero en este caso el objetivo es bloquear la unión con el factor circulante, evitando la cascada de señales que al llegar al núcleo de la célula, dan una señal de multiplicación (6). Por otro lado, inyectar el anticuerpo en el paciente de manera que este se comporte como una molécula circulante de unión específica al factor de crecimiento, impidiendo la unión de éste a su receptor y, por tanto, bloqueando su actividad. Finalmente, una nueva estrategia propone acoplar un anticuerpo con una molécula empleada en la quimioterapia, haciendo posible llevar la quimioterapia directamente al tumor y no a todo el organismo. Esto aumenta la eficacia de la quimioterapia y adicionalmente limita sus efectos secundarios (7).

Emplear anticuerpos monoclonales es hoy en día una de las formas más prometedoras de combatir el cáncer. Diversos y numerosos ensayos clínicos apuntan a tiempos de supervivencia global más largos y ofrecen una gran esperanza para los pacientes, especialmente para indicaciones que hasta ahora se han beneficiado poco de las innovaciones terapéuticas. En ocasiones emplear anticuerpos monoclonales es más beneficioso en términos de preparación y administración que las moléculas propias de la quimioterapia. 

CAPÍTULO 4:RETOS Y BARRERAS PARA EL ACCESO DE ANTICUERPOS MONOCLONALES


La terapia con anticuerpos monoclonales solo es eficaz si las células cancerosas portan dianas genéticas o proteicas que los medicamentos intentan bloquear. Por lo tanto, no todas las personas con cáncer pueden tomarlo. Por lo tanto, es necesario realizar pruebas específicas para comprender si el tumor tiene estos objetivos (lo que significa costos adicionales en el tratamiento). Pero incluso si un objetivo determinado está en una persona, no significa que la terapia sea eficaz. Esto puede deberse a que la proteína o el gen al que se dirige el tratamiento es solo parcialmente responsable del crecimiento del tumor, por lo que algunas compañías farmacéuticas han utilizado la compatibilidad entre anticuerpos y células cancerosas como resultado, sin que estas proporcionen los medios para erradicar la enfermedad del cuerpo, no obstante; mediante estrategias poco éticas de mercadeo proporcionan falsas expectativas en los pacientes, solo para promocionar un medicamento y generar enormes ganancias (8).

Además, los anticuerpos monoclonales terapéuticos funcionan mediante una unión muy específica a sus antígenos diana y pueden interactuar con el sistema inmunológico. Sus efectos adversos están estrechamente relacionados con su mecanismo de acción. Se trata principalmente de reacciones a la perfusión, normalmente leves y con riesgo de infección. La vigilancia post-comercialización es fundamental para detectar reacciones adversas, mejorar la comprensión de sus mecanismos y, en última instancia, eliminar las moléculas que no producen efectos terapéuticos significativos. 

Por muchas razones, estos tratamientos no se han utilizado ampliamente. Su producción industrial a gran escala es problemática, principalmente porque dependen de las ayudas de formulación básicas y la infraestructura monopolizada por la fabricación de vacunas en la actualidad. Las barreras económicas también son importantes. El precio de venta de estos tratamientos es de aproximadamente US $2.000 por inyección (9). Por lo tanto, estas terapias pueden contribuir a un futuro apocalipsis financiero para los seguros de salud, sobre todo en países en vías de desarrollo como Colombia.

MENSAJES CLAVE


La terapia con anticuerpos monoclonales se dirige específicamente a una molécula ubicada en la superficie de la célula tumoral para destruirla; en contraste con la quimioterapia que actúa sobre los mecanismos de división celular para destruir las células cancerosas.

Para crecer con impunidad, las células tumorales aprenden a bloquear la acción de medicamentos tradicionales contra el cáncer. Activar el sistema inmunológico por sí solo no es suficiente para desencadenar una reacción contra las células tumorales, con la ayuda de los anticuerpos monoclonales hay una menor probabilidad de bloqueo de las células tumorales y además se mejora la calidad de vida del paciente.

CONCLUSIONES


Identificar a los pacientes que responden a los tratamientos con anticuerpos monoclonales es una necesidad absoluta, escalar los tiempos de vida "digna" contrastados con historiales de pacientes que no tuvieron acceso a este tipo de medicamentos es imperativo. La efectividad del manejo y la ética están en juego, evitando la pérdida de oportunidades para el paciente y efectos secundarios innecesarios. Pero también es una necesidad económica. De hecho, los nuevos tratamientos se venden a precios muy elevados. Estos costos, obviamente, plantean problemas de acceso y cobertura por parte de los sistemas de salud a nivel mundial, en particular por la tecnología necesaria para su producción y que son medicamentos recientes a los cuales se debe seguir un proceso continuo de farmacovigilancia. 

REFERENCIAS

1. Singh, S., Tank, N. K., Dwiwedi, P., Charan, J., Kaur, R., Sidhu, P., & Chugh, V. K. (2018). Monoclonal antibodies: a review. Current clinical pharmacology, 13(2), 85-99.
2. Ryman, J. T., & Meibohm, B. (2017). Pharmacokinetics of monoclonal antibodies. CPT: pharmacometrics & systems pharmacology, 6(9), 576-588.
3. Hanack, K., Messerschmidt, K., & Listek, M. (2016). Antibodies and selection of monoclonal antibodies. Protein Targeting Compounds, 11-22.
4. Ramírez, J. F. F., Bernal, H. G., León, E. U. M., & Martínez, C. U. I. (2019). Usos de anticuerpos monoclonales en medicina. TEPEXI Boletín Científico de la Escuela Superior Tepeji del Río, 6(11), 25-28.
5. Zahavi, D., & Weiner, L. (2020). Monoclonal antibodies in cancer therapy. Antibodies, 9(3), 34.
6. Glassman, P. M., & Balthasar, J. P. (2014). Mechanistic considerations for the use of monoclonal antibodies for cancer therapy. Cancer biology & medicine, 11(1), 20.
7. Tsumoto, K., Isozaki, Y., Yagami, H., & Tomita, M. (2019). Future perspectives of therapeutic monoclonal antibodies. Immunotherapy, 11(2), 119-127.
8. Durán, C. E., Cañás, M., Urtasun, M., Elseviers, M., Vander Stichele, R., & Christiaens, T. (2021). Potential negative impact of reputed regulators’ decisions on the approval status of new cancer drugs in Latin American countries: a descriptive analysis. Plos one, 16(7), e0254585.
9. Durán, C. E., Cañás, M., & Christiaens, T. (2019). EMA and FDA decisions based on flawed evidence to approve new cancer drugs negatively affect Latin American patients. bmj, 367.








No hay comentarios:

Publicar un comentario

RIESGO DE PROBLEMAS DENTALES EN PACIENTES MEDICADOS CON TABLETAS Y PELÍCULAS SUBLINGUALES DE BUPRENORFINA PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR Y TRASTORNO POR USO DE OPIOIDES.

Segui @CIMUNCOL Autores:   Valentina Fuentes Ortiz  y  Andrés Felipe Rodríguez Gómez. La FDA (Food and Drug Administration) emitió un comun...