jueves, 22 de abril de 2021

¿Sabía usted que el uso combinado de Marihuana y Sildenafil incrementa el riesgo de sufrir accidentes coronarios?


Autores: Javier Felipe Castaño Ramírez, Juan Pablo Buitrago Rosas, Santiago Silva Torres, Juan David Ramírez Penagos

El observatorio de drogas de Colombia (ODC) reconoce que la Marihuana es la droga ilícita más consumida en el territorio nacional, con aproximadamente 239.862 consumidores únicamente en Bogotá, haciendo énfasis además en que la mayor cantidad de consumidores son hombres y que alrededor de un 8% tenían entre 18 y 24 años de edad.[1] Adicional, un estudio realizado sobre la cifras de la disfunción eréctil en el norte de Suramérica indica que Colombia cuenta con una prevalencia de aproximadamente el 52,8% para el año 2002 [2], lo cual se relaciona con el hecho de que el consumo de marihuana en dosis elevadas (4 veces por semana), disminuye los niveles de testosterona [2]. A pesar de lo que se podría considerar, el uso de Sildenafil en población Juvenil ha venido incrementando con el paso del tiempo, asociado a diferentes factores emocionales, físicos o sociales, lo que deja como resultado que una de las poblaciones que más emplea Sildenafil durante sus relaciones sexuales son los jóvenes entre 16 y 25 años, impulsados por mejorar su desempeño durante el coito. [3]

Por otra parte, en diversas fuentes periodísticas se han informado los impactos negativos de la pandemia sobre las relaciones sexuales entre los individuos, tanto por los riesgos en salud asociados a un posible contagio  de la enfermedad así como por las dificultades que el distanciamiento social impone sobre las interacciones entre los individuos, razón por la cual algunos expertos en la materia, sugieren que una vez superada esta situación de aislamiento, puede tener lugar una “época de desenfreno”, lo cual si bien puede parecer un poco exagerado no puede descartarse de forma inmediata como poco plausible.[4][5] El panorama anterior plantea algunas preocupaciones epidemiológicas sobre posibles efectos negativos en la salud de las personas asociados al consumo de medicamentos como el Sildenafil de forma concomitante con drogas recreativas como la marihuana, que si bien ya han sido reportados en la literatura médica en periodos anteriores, podrían presentar un incremento de su uso en el periodo post-pandemia por las razones anteriormente expuestas.

EFECTO DE LA MARIHUANA EN EL MECANISMO DE ACCIÓN  DE FÁRMACOS

La planta de cannabis contiene más de una docena de principios activos, sin embargo, sus tres cannabinoides principales son el delta-9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), el cannabidiol (CBD) y el cannabinol (CBN), estos metabolitos activos presentan mecanismos de acción que interfieren con el mecanismo de acción de diversos fármacos que son sustratos de ciertas enzimas de la familia CYP, entre estos se encuentra el Sildenafil. Estudios muestran que las enzimas involucradas en el metabolismo de fármacos como son los CYP2C9, CYP1A1/2, y CYP1B1 pueden ser inhibidas por cualquiera de estos tres metabolitos Δ9-THC, CBD y CBN, las isoformas CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, y CYP2J2 son inhibidas por THC y CBD, el Δ-tetrahidrocannabinol puede actuar como activador de CYP2C9 e inductor de CYP1A1; mientras que El cannabidiol (CBD) se presenta como un inhibidor potente de las isoenzimas citocromo CYP3A4 (de hecho CYP3A4/5/7)  y CYP2D, lo que implica  que puede dar lugar a un incremento de las concentraciones séricas de Sildenafil y otros inhibidores -selectivos- de fosfodiesterasa-5 (PDE5) cómo el Vardenafil y el Tadalafil). Adicionalmente también se ha asociado el consumo de Cannabis con inhibición de otra enzimas involucradas en el metabolismo de fármacos, como son Glucuroniltransferasas (UGTs) y carboxilesterasa 1 (CES1).[6][7]

MECANISMO DE ACCIÓN SILDENAFIL

El Sildenafil es un fármaco empleado para el tratamiento de disfunción eréctil y para la hipertensión arterial pulmonar. En su efecto de disfunción eréctil, el mecanismo de acción ocurre directamente en el cuerpo cavernoso, ya que para que ocurra la erección (priapismo) debe ocurrir una liberación de óxido nítrico (NO) en el lugar al momento de una estimulación sexual. El mecanismo inicia una vez el óxido nítrico activa la enzima guanilato ciclasa, dando como resultado un aumento de la guanosina monofosfatasa cíclica (GMPc), y como efecto final la relajación del músculo liso en el cuerpo cavernoso, permitiendo el flujo de sangre y generando una “inundación” de sangre, para finalmente obtenerse una erección. El Sildenafil es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) en el cuerpo cavernoso, este fármaco potencia el efecto relajante del NO en el tejido, por lo que al momento de activarse el mecanismo del NO y GMPc, la inhibición de PDE5 por parte del Sildenafil resulta en un incremento del GMPc en el cuerpo cavernoso, y al momento de la estimulación sexual, el proceso de la erección ocurre con mayor facilidad. El efecto de controlar la hipertensión arterial pulmonar, ocurre de una manera similar que la anteriormente mencionada, ya que en la vasculatura pulmonar también se encuentra PDE5, por lo que el Sildenafil aumenta la GMPc en la vasculatura de músculo liso pulmonar, causando una relajación de este, y por lo tanto generando la vasodilatación. [6][8]

MARIHUANA Y DISFUNCIÓN ERÉCTIL

Estudios recientes han demostrado una relación directa entre el uso prolongado de marihuana (sea su uso de forma recreativa o medicada) y episodios de disfunción sexual. Se han planteado dos hipótesis acerca del mecanismo por el cual  la marihuana tendría este efecto: la primera es una vía central a través del hipotálamo donde se plantea que la unión al receptor cannabinoide CB-1 inactiva las neuronas oxitocinérgicas centrales [9], y  la segunda es una vía periférica en el cuerpo cavernoso, esta hipótesis se basa en la presencia de receptores cannabinoides CB-1 y CB-2 en los tejidos del cuerpo cavernoso inhibiendo la producción de óxido nítrico [10]; sin embargo no se ha podido determinar con precisión ambos mecanismo debido a que la disfunción eréctil tiene diferentes etiologías ya sean mentales, físicas o patológicas. [11]

Por otro lado, aunque es un tema bastante controversial, el uso prolongado de marihuana viene asociado también a una neurotoxicidad asociada principalmente a la presencia de THC en el SNC; en el trabajo realizado por Chang et al., se encontró que pequeñas dosis de THC ocasionaron muerte en cultivos celulares de hipocampo (centro regulatorio del aprendizaje, estimulación, memoria, placer, entre otros) además de comprobar que las neuronas del hipocampo son más sensibles al THC que las células corticales, lo que podría aumentar el riesgo de padecer síntomas psicóticos asociados al desbalance en los niveles basales de neurotransmisores como Dopamina y Serotonina que se encuentran íntimamente ligados a la regulación del placer y al sistema de la recompensa, lo cual se encuentra naturalmente vinculado con las sensaciones a las que se asocia el sexo y podría aumentar la posibilidad de padecer disfunción eréctil asociado a factores mentales. [12][13][14]

En una revisión bibliográfica realizada en el 2019 de estudios clínicos y casos reportados realizados a nivel mundial que involucró a un total de 3.395 hombres, se encontró que los hombres que ya padecen de disfunción eréctil y que son consumidores de marihuana tienen mayor prevalencia (aproximadamente mayor al 65%) de seguir padeciendo disfunción eréctil que los hombres que no la consumen; por otro lado este estudio también demostró que los hombres que no padecen de disfunción eréctil y que consumen marihuana tienen mayor probabilidad de padecer disfunción (una proporción de aproximadamente 4 a 1) en comparación con hombres que no consumen marihuana. Estos estudios necesitan mayor profundización de tal manera que sea posible ampliar la información y obtener datos precisos, sin embargo, al mirar la tendencia reportada en la revisión, el uso de marihuana y Sildenafil será un riesgo a futuro de la salud en la población masculina. [12]

RIESGOS Y EFECTOS ADVERSOS

El Sildenafil puede presentar efectos adversos leves a nivel dermatológico y gastrointestinal, o presentar efectos adversos severos en el sistema vascular, dentro de los cuales son comunes el infarto de miocardio y la anemia drepanocítica con crisis vasooclusiva. [15] Por otro lado, los efectos adversos causados por el consumo de marihuana varían según la frecuencia de uso, la planta y las características individuales de la persona; los efectos adversos en usuarios no crónicos de marihuana que generalmente se pueden presentar son aumentos en la frecuencia cardíaca y la presión arterial (este efecto es dependiente de la dosis de marihuana consumida), para el caso de los usuarios crónicos los efectos adversos van relacionados con la disminución de la frecuencia cardíaca, presión arterial reducida e hipotensión ortostática, también se puede presentar alteración de la microcirculación coronaria y flujo coronario lento. Además de los riesgos individuales que presentan la marihuana y el Sildenafil, la marihuana puede inhibir la CYP3A, causando un incremento en su concentración a nivel sanguíneo lo que conlleva a un aumento en la probabilidad de que los efectos adversos severos característicos del Sildenafil se puedan presentar, en especial los efectos adversos a nivel cardiovascular. [13][16][17]

MENSAJES CLAVE

Si bien no se dispone de información suficiente que permita establecer de forma definitiva una relación causal significativa entre el uso concomitante de ambas sustancias y un posible efecto cardiovascular, se dispone de algunos reportes de casos individuales y  revisiones sistemáticas que pueden orientar en la determinación del posible impacto de dicho consumo; cabe mencionar que la información encontrada hace referencia a situaciones en donde el uso de estas sustancias tiene un carácter recreacional, es decir no corresponde ni deriva de un escenario de tratamiento.[13] [19]

Algunos estudios reportan eventos cardiovasculares como taquicardia, vasodilatación extendida, hipotensión, entre otros, asociados al consumo aislado de Cannabinoides [17][18] Mientras que las principales alteraciones cardiovasculares observadas en la utilización conjunta de estas dos sustancias son Síndrome coronario agudo (SCA) , Infarto del miocardio (IM) e Infarto posterior sin onda Q y otro sin elevación ST, en donde diversos estudios a lo largo de los años indican que el Viagra (Sildenafil Citrato) se ha asociado a IM por mecanismos como isquemia, robo coronario debido a la vasodilatación extendida, etc; mientras que el SCA se asocia principalmente a un aumento de la demanda de oxígeno debida a un incremento de carboxihemoglobina producida por el consumo de Cannabis. [13][18][19][20] Adicionalmente, el CBD puede aumentar la biodisponibilidad del Sildenafil dado que interfiere en su eliminación, lo que genera un efecto sinérgico y conlleva en última instancia a una acentuación de las alteraciones mencionadas previamente. [6][18]

CONCLUSIONES

Dada la gravedad de los eventos cardíacos (como miocardiopatía isquémica) que pueden tener lugar, es importante que los profesionales de la salud informen al paciente los riesgos asociados al consumo de Cannabinoides durante la prescripción de Sildenafilo.

   Análogamente, en la prescripción de Cannabis medicinal, se debe educar al paciente sobre los riesgos del consumo concomitante con Sildenafilo.

  De manera general se deben considerar el riesgo cardiovascular asociado al uso simultáneo de Inhibidores de la fosfodiesterasa e Inhibidores de los citocromos CYP3A4 y CYP2D.

REFERENCIAS

  1. Alcaldía de Bogotá - Secretaría Distrital de Salud. Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito (UNODC). Comisión Interamericana para el Control del Abuso de Drogas (CICAD). Organización de los Estados Americanos (OEA). Estudio de consumo de sustancias psicoactivas en Bogotá D.C 2016. [Internet]. 2016 [citado el  15 de abril de 2021]. Disponible en: http://www.odc.gov.co/Portals/1/publicaciones/pdf/consumo/estudios/locales/CO031052016-estudio-consumo-sustancias-psicoactivas-bogota-2016.pdf   
  2. Kolodny RC, Masters WH, Kolodner RM, Toro G. Depression of Plasma Testosterone Levels after Chronic Intensive Marihuana Use. N Engl J Med [Internet]. 1974 Apr 18 [cited 2021 Apr 18];290(16):872–4. disponible en: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJM197404182901602
  3. Casta CP, Bastidas EDA. Uso del sildenafil en población juvenil. 2017 [citado el  15 de abril de 2021];34. Disponible en: https://repository.unad.edu.co/bitstream/handle/10596/23474/ccañasd.pdf?sequence=1&isAllowed=y
  4. MOLINS A. Cómo ha afectado la covid a nuestras relaciones sexuales y cómo será el sexo que viene [Internet]. La Vanguardia. 2021 [citado el  18 de abril de 2021]. Disponible en: https://www.lavanguardia.com/vivo/sexo/20210319/6601829/testimonios.html
  5. Barría C. Los nuevos locos años 20: "Después de la pandemia puede venir una época de desenfreno sexual y derroche económico" - BBC News Mundo [Internet]. BBC News Mundo. 2021 [citado el  18 de abril de 2021]. Disponible en: https://www.bbc.com/mundo/noticias-55595931
  6. Fugh-berman A, Wood S, Kogan M, Abrams D, Mathre ML, Robie A, et al. Medical Cannabis Adverse Effects & Drug Interactions. 2018 [citado el  15 de abril de 2021];1–34. Disponible en: www.doh.d.cgovhttps://doh.dc.gov/sites/default/files/dc/sites/doh/publication/attachments/Medical%20Cannabis%20Adverse%20Effects%20and%20Drug%20Interactions_0.pdf
  7. Qian Y, Gurley B, Markowitz J. The Potential for Pharmacokinetic Interactions Between Cannabis Products and Conventional Medications. Journal of Clinical Psychopharmacology [Internet]. 2019 [citado el  18 de abril de 2021];39(5):462-471. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31433338/
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  9. Argiolas A, Melis M. Central control of penile erection: Role of the paraventricular nucleus of the hypothalamus. Progress in Neurobiology. 2005;76(1):1-21.
  10. Gratzke C, Christ G, Stief C, Andersson K, Hedlund P. Localization and Function of Cannabinoid Receptors in the Corpus Cavernosum: Basis for Modulation of Nitric Oxide Synthase Nerve Activity. European Urology. 2010;57(2):342-349.
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  19. Lee K, Song B, Kang G, Park Y. Cannabis smoking and sildenafil citrate induced acute coronary syndrome in a patient with myocardial bridge. Anadolu Kardiyoloji Dergisi/The Anatolian Journal of Cardiology [Internet]. 2012 [citado el  15 de abril de 2021];13(178-86):180-1. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23241337/
  20. Olcina Rodriguez J, López Briz E, Olcina Domínguez P. Seguridad cardiovascular del uso recreativo de cannabis asociado a sildenafilo: revisión sistemática. Revista Internacional de Andrología [Internet]. 2020 [citado el  15 de abril de 2021];18(2):75-78. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1698031X19300196?via%3Dihub

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