Hallazgo de nitrosaminas en metformina de liberación prolongada de en EE. UU.

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El 28 de mayo de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) emitió una alerta sanitaria debido a la detección de la impureza N-nitrosodimetilamina (NDMA) en algunos productos de liberación prolongada de metformina, hallando niveles superiores de este contaminante respecto al límite de ingesta diaria aceptable de 96 ng (1), y recomendando a las empresas fabricantes el retiro voluntario de este producto (2).

La metformina es un antihiperglucemiante perteneciente al grupo de las biguanidas. Actualmente es el principal fármaco indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo ll (DM2), en monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales como las sulfonilureas o insulina (3). El mecanismo por el cual la metformina ejerce su acción se basa en la inhibición del complejo mitocondrial I, esto conlleva a la reducción tanto de la producción hepática como de la absorción intestinal de la glucosa. Mejorando también la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina para incrementar el ingreso de la glucosa a los mismos (4, 5). Dentro de las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia por el tratamiento con este fármaco se encuentran: náuseas, vómito, diarrea y dolor abdominal, y con menor frecuencia acidosis láctea (4).

El NDMA (N-nitrosodimetilamina) es un contaminante químico perteneciente a las nitrosaminas, compuestos que pueden ser encontrados en algunos alimentos de consumo diario y hasta incluso en el agua. En lo que respecta a medicamentos, la presencia de estos puede estar relacionada con el proceso de fabricación, la estructura química del activo o incluso con las condiciones en las que se almacenan o envasan (6). De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (7), estos compuestos aumentan el riesgo de cáncer, pero esto dependerá de la exposición por encima del nivel aceptable y durante largos períodos de tiempo, ya que en el límite de ingesta diaria aceptable o por debajo del mismo no se espera un aumento en este riesgo (6).

Por lo anterior, como medida de precaución los entes reguladores recomiendan a los fabricantes el retiro de medicamentos con niveles superiores a los establecidos para este tipo de contaminantes. Es por eso que el dia de hoy. Un ejemplo importante fue el retiro de ranitidina IV por niveles inaceptables de nitrosaminas, según informó el INVIMA en una alerta emitida este 22 de septiembre.

En Colombia, el INIVIMA autoriza la comercialización de metformina como sal de clorhidrato en presentación de tabletas orales de liberación inmediata y prolongada y está indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo ll. 

 

Tabla 1: Medicamentos que contienen principio activo de metformina en Colombia

Principio activo	Nombre del producto	Registro sanitario	Estado del registro
CLORHIDRATO DE METFORMINA	XIGDUO® XR 10MG/1000MG TABLETAS RECUBIERTAS DE LIBERACION PROLONGADA	INVIMA 2015M-0016615	Vigente
METFORMINA CLORHIDRATO	GLUCOVANCE® 500/5 MG TABLETAS RECUBIERTAS	INVIMA 2018M-0018342	Vigente
CLORHIDRATO DE METFORMINA	JARDIANCE DUO® 12.5 MG / 1000 MG	INVIMA 2016M-0017418	Vigente
METFORMINA CLORHIDRATO	AMARYL® M SR	INVIMA 2018M-012944-R1	Vigente
CLORHIDRATO DE METFORMINA	PREDIAL LEX 500 MG TABLETAS DE LIBERACION PROLONGADA	INVIMA 2018M-012569-R1	Vigente
METFORMINA CLORHIDRATO	GLUCOPHAGE ® XR 750 MG	INVIMA 2019M-0007922-R1	Vigente
METFORMINA CLORHIDRATO	G-MET G-TAB 500 MG	INVIMA 2015M-0015886	Vigente
METFORMINA CLORHIDRATO	SIL - NORBORAL ® 5 MG / 1000 MG	INVIMA 2020M-0013396-R1	Vigente
CLORHIDRATO DE METFORMINA	VOKANAMET TM_TABLETAS RECUBIERTAS 50/850 MG	INVIMA 2015M-0016038	Vigente

Fuente: INVIMA (8).

RECOMENDACIONES

Orientadas a los pacientes

• Consulte a su médico en caso de percibir inconsistencias en el color u olor del medicamento prescrito, o en caso de presentar alguna reacción adversa como náuseas, vómito, diarrea o dolor abdominal.
• Si toma algún medicamento con posibles impurezas de nitrosamina no suspenda su administración. Hable con sus profesionales de la salud sobre inquietudes y otras opciones de tratamiento disponibles.
• En caso de ser diagnosticado con diabetes mellitus tipo ll, consulte con su médico el tratamiento respectivo a seguir, teniendo en cuenta las indicaciones que este, o un profesional farmacéutico le puedan brindar respecto a los medicamentos prescritos.
• Se recomienda que el uso de metformina sea acompañado de una dieta balanceada y ejercicio físico para así tener un mayor control de los niveles de glucosa en sangre.
• Se recomienda llevar un control tanto de los niveles de glucosa como de colesterol y presión arterial, ya que esta patología puede aumentar el riesgo de incrementar el riesgo cardiovascular.

Para los profesionales de la salud

• En caso de que algún paciente este siendo tratado con medicamentos con posibles impurezas de nitrosamina, es necesario buscar alternativas terapéuticas disponibles y apropiadas para su tratamiento.
• Se recomienda hacer una revisión periódica de todas aquellas alertas sanitarias reportadas por el INVIMA, y/o si es de su interés, de todos aquellos entes reguladores a nivel mundial sobre medicamentos con posibles impurezas de nitrosaminas.
• Se recomienda brindar toda la información competente al paciente en lo que respecta al objetivo terapéutico del uso de la metformina, aconsejando de manera clara y concisa la dosis y el horario respectivo para su administración, promoviendo a su vez, hábitos saludables que le permitan una mejora en su calidad de vida.

En caso de que requiera más información, comuníquese con: Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 3916, 3921, y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.

Para más información sobre esta alerta sanitaria, siga el siguiente enlace: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-alerts-patients-and-health-care-professionals-nitrosamine-impurity-findings-certain-metformin?utm_campaign=FDA%20Alerts%20Patients%20and%20HCPs%20to%20Nitrosamine%20Impurity%20Findings%20in%20Certain%20Metformin&utm_medium=email&utm_source=Eloqua

 

REFERENCIAS

1. U. S. Food and Drug Administration (FDA). (2019). FDA Press Announcements. Disponible en: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/declaracion-de-janet-woodcock-md-directora-del-centro-para-la-evaluacion-e-investigacion-de#:~:text=El%20l%C3%ADmite%20aceptable%20para%20la,es%2096%20nanogramos. [Consultado el 6 de septiembre de 2020].
2. U. S. Food and Drug Administration (FDA). (2020). FDA Press Announcements. Disponible en: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-alerts-patients-and-health-care-professionals-nitrosamine-impurity-findings-certain-metformin?utm_campaign=FDA%20Alerts%20Patients%20and%20HCPs%20to%20Nitrosamine%20Impurity%20Findings%20in%20Certain%20Metformin&utm_medium=email&utm_source=Eloqua [Consultado el 6 de septiembre de 2020].
3. Salazar, Y. (2011). Uso de la metformina en la diabetes mellitus tipo II. Revista Cubana de Farmacia, 45(1), 157-166.
4. Drug bank. (SF). Metformin. Disponible en: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00331. [Consultado el 6 de septiembre de 2020].
5. Rena, G., Hardie, D., Pearson, E. (2017): The mechanisms of action of metformin. Diabetologia, 60 (9), 1577-1585.
6. U. S. Food and Drug Administration (FDA). (2020). Information about Nitrosamine Impurities in Medications. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/information-about-nitrosamine-impurities-medications [Consultado el 7 de septiembre de 2020].
7. World Health Organization (WHO). (2002). Concise International Chemical Assessment Document 38 “N-NITROSODIMETHYLAMINE”. Geneva. Disponible en: https://www.who.int/ipcs/publications/cicad/en/cicad38.pdf?ua=1. [Consultado el 7 de septiembre de 2020]. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Metformina. Consulta de registro sanitario. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp [Consultado el 7 de septiembre de 2020].