Alerta por riesgo de complicaciones intestinales asociadas a estreñimiento no tratado por uso de Clozapina.

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El 28 de Enero de 2020, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) emitió un comunicado en el que intensifica la advertencia sobre el uso de Clozapina en el tratamiento de la esquizofrenia, especialmente cuando se administra en altas dosis o concomitantemente con fármacos anticolinérgicos y fármacos opioides porque puede complicar el estreñimiento, un efecto adverso atribuido al fármaco, que al no ser diagnosticado y tratado oportunamente puede derivar en una obstrucción intestinal e incluso la muerte (1). Clozapina es un antisicótico atípico del grupo de las dibenzodiazepinas tricíclicas que bloquea selectivamente los receptores Tipo 2 de dopamina (D2) y serotonina (5HT2A) implicados en la fisiopatología de la esquizofrenia (2); también, antagoniza los receptores adrenérgicos Tipo 1 y 2 (α1), serotoninérgicos H1 y colinérgicos M1-5 responsables de efectos adversos como hipotensión ortostática, somnolencia y actividad anticolinérgica, respectivamente (3). Por vía oral alcanza una biodisponibilidad entre el 50 y 60% con unión a proteínas del 97% y volumen de distribución de 6 L/kg; sufre metabolismo hepático a través de las isoenzimas CYP2D6, CYP1A2, y CYP3A4 del Citocromo P450, tiene un tiempo de vida media de 12 horas y se elimina por heces y orina en proporciones del 30 y 50%, respectivamente (2). Este fármaco está indicado exclusivamente en adultos para el tratamiento de la esquizofrenia refractaria y con conducta suicida recurrente y, para la  psicosis durante el curso de la enfermedad de Parkinson (2, 8). Los efectos adversos más frecuentes incluyen hipotensión, taquicardia, aumento de peso, salivación excesiva, estreñimiento, náuseas, mareo y somnolencia; entre los graves y/o poco frecuentes se encuentran: muerte súbita cardíaca, hipotensión ortostática, síndrome de Stevens-Johnson, obstrucción intestinal, diabetes mellitus, trastornos de la sangre, convulsiones, síndrome neuroléptico maligno, embolia pulmonar y nefritis (2). La etiología del estreñimiento asociado a Clozapina consiste en el bloqueo de los receptores muscarínicos del músculo liso gastrointestinal provocando hipomotilidad intestinal; este efecto es dosis dependiente y se potencia por la administración concomitante de fármacos que también antagonizan los mismos receptores del tubo digestivo, como los anticolinérgicos y opioides (4, 7). Adicionalmente, se cree que el antagonismo del receptor de serotonina H1 mediado por Clozapina también contribuye al desarrollo del estreñimiento (4). Este efecto adverso afecta hasta el 60% de los pacientes y es potencialmente peligroso porque puede evolucionar a obstrucción o isquemia intestinal fatal cuando no se diagnostica oportunamente (4). El estreñimiento asociado a Clozapina es independiente de la duración del tratamiento farmacológico, la edad, el origen étnico y el sexo (4); sin embargo, en este último se ha encontrado que los hombres presentan mayor riesgo de desarrollar complicaciones porque son más reacios a informarlo (4, 6). En Colombia, hasta la fecha se encuentran vigentes cuatro registros sanitarios de medicamentos que contienen Clozapina, aprobados por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) con las siguientes indicciones: Neuroléptico de acción antisicótica y Psicosis durante el curso de la enfermedad de Parkinson. Clozapina está incluida en el Listado de medicamentos de control especial de uso humano y veterinario y de monopolio del Estado de la Resolución 0315 de 2020 y su venta es estrictamente bajo fórmula facultativa (8, 9).  Tabla 1. Productos disponibles en Colombia Principio Activo Nombre del Producto Registro Sanitario Estado del Registro Clozapina Clozapina 100mg Tabletas INVIMA 2019M-0019052 Vigente Clozapina Clozapina 25mg Tabletas INVIMA 2020M-0010724-R1 Vigente Clozapina Leponex® 25mg Comprimidos INVIMA 2017M-007254-R3 Vigente Clozapina Leponex® 100mg Comprimidos INVIMA 2017M-009650-R3 Vigente

  Fuente: INVIMA (8)

 
RECOMENDACIONES

Orientadas a profesionales de la salud

• Delegar la prescripción de Clozapina exclusivamente al médico especialista y limitar su uso para las indicaciones registradas
• Consultar el historial farmacológico del paciente determinar si el paciente se encuentra usando opioides o anticolinérgicos para el tratamiento de otras patologías y asi considerar la correspondiente suspensión o reemplazo (4, 5)

Orientadas a los pacientes

• Vigilar la frecuencia, dificultad y dolor de las evacuaciones
• Comunicar al médico tratante toda la información relacionada con hábitos y consumo de medicamentos, alimentos y sustancias que se encuentre utilizando, en especial aquellos con efecto sobre el sistema nervioso central.
• Atender estrictamente las recomendaciones del médico tratante en relación al uso, frecuencia y tiempo de empleo del medicamento prescrito.
• Almacenar los medicamentos tal y como lo indica el fabricante en el empaque para garantizar que la seguridad y la eficacia se conserven durante el curso del tratamiento
• Depositar los medicamentos vencidos y sobrantes en los contenedores destinados para tal fin ubicados en los centros médicos y en las farmacias

Dónde reportar

Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 3916, 3921 y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.

Para más información sobre esta alerta, siga este https://www.fda.gov/media/134733/download

 

REFERENCIAS U. S. Food and Drug Administration (FDA). FDA Drug Safety Communication. Disponible en: https://www.fda.gov/media/134733/download [Consultado el 19 de Abril de 2020] DynaMed. Clozapine. Disponible en: https://www.dynamed.com/drug-monograph/clozapine#GUID-B38C116D-E90F-4632-91DB-CB82A95D14DF [Consultado el 30 de Agosto de 2020] Drugbank. Clozapine. Disponible en:  https://www.drugbank.ca/drugs/DB00363 [Consultado el 20 de Abril de 2020] Palmer S., Nowitz M., Stanley J., Grant E., Huthwaite M., Dunn H., Ellis P. Clozapine-treated patients have marked gastrointestinal hypomotility, the probable basis of life-threatening gastrointestinal complications: A cross sectional study. EBioMedicine. 2016; (5): 125-134 Palmer S., Inns S., Ellis P. Constipation screening in people taking clozapine: A diagnostic accuracy study. Schizophrenia Research. 2020: 1-8 Alberich S., Fernández J., González I., Usall J., Sáenz m., González E., González A.  A systematic review of sex-based differences in effectiveness and adverse effects of Clozapine. Psychiatry Research. 2019; (280) Buxton O. Lain L. Farmacocinética y Farmacodinamia: dinámica de la absorción, distribución, acción y eliminación de los fármacos. En: Brunton Laurence L. (eds.) Goodman & Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Edición 10. México: McGraw-Hill Interamericana; 2007. p. 1-39 Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Consulta Datos de Productos. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp [Consultado el 30 de Agosto de 2020] Resolución 0315 del 2 de marzo de 2020. Por la cual se actualizan los listados de estupefacientes, psicotrópicos, precursores y demás sustancias sometidas a fiscalización, de aquellas clasificadas como monopolio del Estado y de los medicamentos de control especial de uso humano y veterinario. Diario Oficial No. 51244. Publicado el 02 de marzo de 2020. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Normas Farmacológicas. 2019. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Clozapine. Disponible en: https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=N05AH02 [Consultado el 19 de Abril de 2020]