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La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) emitió la alerta sanitaria el lunes 18 de mayo de 2020 con referencia a los errores en la reconstitución y administración de los medicamentos que contienen leuprorelina de liberación prolongada (1). A su vez, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 15 de mayo publicó una alerta sanitaria con referencia al mismo asunto y la actualizó el 20 de mayo (2).
La alerta sanitaria en cuestión tiene como objetivo comunicar a la comunidad los hallazgos de la revisión realizada por el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia de la EMA (PRAC), en torno a casos reportados por errores en el proceso de reconstitución de medicamentos que contienen leuprorelina de liberación modificada. La relevancia de estos errores radica en la posibilidad de administrar dosis inferiores a las prescritas, poniendo en riesgo la efectividad del tratamiento y permitiendo desencadenar en una reacción adversas de tipo F, fallo terapéutico (1).
Este año se reportaron nuevos casos de errores durante la preparación y administración del medicamento, lo cual motivó a la PRAC a iniciar su revisión. Las conclusiones más destacadas fueron: 1) Existen un mayor riesgo de cometer errores en estos medicamentos debido a la preparación y administración, requiriendo un mayor número de pasos y una mayor complejidad. 2) Es necesario revisar las instrucciones del manejo del medicamento y hacerlas más visibles en el empaque. 3) El laboratorio titular del medicamento ELIGARD® deberá reemplazar el dispositivo de administración actual, y tendrá hasta octubre de 2021 para someter la modificación regulatoria, hasta entonces se reforzará la información contenida en la ficha técnica y en el inserto. 4) Se hace énfasis en la necesidad de que estos medicamentos sean preparados y administrados únicamente por personal sanitario con experiencia en su manejo.
La leuprorelina pertenece al grupo farmacológico de los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina. La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es un decapéptido sintetizado y liberado por el hipotálamo, responsable que la hipófisis elabore y segregue la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículoestimulante (FSH). En los hombres, estas hormonas hacen que los testículos produzcan testosterona y en las mujeres llevan a que los ovarios produzcan estrógeno y progesterona (3).
La leuprorelina es un nonapéptido sintético análogo de la GnRH, pero con un mayor tiempo de vida que pasa de ser 3-4 minutos a tres horas. La leuprorelina mimetiza a la GnRH, así que es agonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR), por lo tanto, inicialmente se une al GnRHR activando la liberación de LH y FSH. Este aumento inicial en los niveles de gonadotropina es responsable por algunos de los efectos adversos asociados con ese tratamiento. Sin embargo, después de 2 a 4 semanas de una estimulación continua de los GnRHR, la retroalimentación negativa del organismo permite alcanzar una disminución en la producción de GnRH, LH y FSH. Finalmente, se alcanza el efecto terapéutico induciendo una modulación de la secreción de gonadotropina hipofisaria y una suspensión de la esteroidogénesis testicular y ovárica. Estos efectos son reversibles al suspender el tratamiento (4,5).
Considerando que los tratamientos con leuprorelina son de largo plazo, las formulaciones más utilizadas son de liberación modificada o depot. Se administran vía intramuscular o subcutánea, liberan gradualmente el principio activo, durante 1-6 meses. Si bien existen medicamentos de leuprorelina de liberación inmediata, indicados para inyecciones diarias, no se incluyeron en la revisión de la PRAC puesto que, no se han notificado errores en su manejo (6). Ahora bien, los errores de preparación notificados incluyen el uso incorrecto de la jeringa o de la aguja (provocando que parte del preparado se escape) o fallos en la reconstitución del medicamento (1,6). El medicamento ELIGARD®, presenta el proceso de reconstitución más largo y complejo, y es el medicamento para el que se han notificado un mayor número de errores de dosificación, a pesar de haber puesto en marcha en los últimos años diversas medidas encaminadas a evitar dicho riesgo. Hace unos pocos años se publicaron alertas similares relacionadas con errores durante la reconstitución y administración, pero específicamente para el medicamento ELIGARD®.
En 2014, la AEMPS publicó una alerta sanitaria debida a errores durante el proceso de reconstitución y administración de leuprorelina(4). Se notificaron varios casos al Sistema Español de Farmacovigilancia, relacionados con la pérdida de efectividad del tratamiento, asociada a errores durante los procesos de reconstitución y administración de ELIGARD® a pacientes afectados por carcinomas prostáticos. En todos ellos se produjo un incremento de los niveles séricos de testosterona por encima de los valores de castración médica (≤50 ng/dl). En ese momento, se encontraban notificaciones de casos similares en otros países (4,7). Entre las recomendaciones que se para ese entonces, se encontraban: 1) Asegurarse de que el medicamento alcanzara la temperatura ambiente antes de hacer la reconstitución, 2) Determinar los niveles de testosterona del paciente en caso de tener dudas respecto a una administración adecuada, y 3) El laboratorio titular debía realizar una serie de modificaciones en el producto para simplificar el procedimiento de reconstitución y administración, entre ellas,cambiar la temperatura de conservación (4,7).
En 2017 la AEMPS publicó una nueva alerta (8), en la cual los errores de medicación estaban asociados con pérdidas del medicamento a través de la jeringa porque al apretar en exceso el cono de la aguja de seguridad durante la reconstitución, este podía agrietarse. Se recomendaba NO sustituir o reemplazar la aguja dañada, sino reconstituir e inyectar un producto nuevo (8).
En inglés leuprorelin se refiere a la Denominación Común Internacional (DCI) (9) y en español se traduce a leuprorelina (10). En inglés leuprolide acetate corresponde al Nombre Adoptado en los Estados Unidos (United States Adopted Name, USAN) (9). En las normas farmacológicas de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) el medicamento aparece con la DCI leuprorelina (11), mientras que en las Normas Farmacológicas del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) aparece como “leuprolida acetato (leuprorelina)” y “leuprolide acetato (leuprorelina acetato)” (12).
En Colombia existen autorizados cinco medicamentos de leuprorelina con registro sanitario vigente y dos en trámite de renovación. Las indicaciones autorizadas para la leuprorelina son: coadyuvante en el tratamiento de cáncer de próstata avanzado sin tratamiento quirúrgico, tratamiento del cáncer de seno en mujeres pre y perimenopáusicas que requieren terapia hormonal (supresión ovárica), pubertad precoz central, tratamiento de cáncer de próstata siempre que sea necesaria la reducción de valores de testosterona a niveles de castración y tratamiento de mioma, endometriosis o leiomiomatosis uterina.(13)
Tabla 1. Productos disponibles en Colombia con principio activo Leuprorelina.
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Principio Activo |
Nombre del producto |
Forma farmacéutica |
Registro sanitario |
Estado del registro |
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Leuprolida acetato |
Eligard® 7,5 mg |
Polvos |
INVIMA 2015M-0016720 |
Vigente |
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Leuprolide acetato |
Eligard® 22,5 mg polvo liofilizado para suspension inyectable |
Polvo liofilizado |
INVIMA 2016M-0004777-R1 |
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Leuprolida acetato |
Leoprostin® inyectable 7,5 mg. |
INVIMA 2016M-0017044 |
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Leuprolida acetato |
Leoprostin® inyectable 22,5 mg |
INVIMA 2016M-0017281 |
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Leuprolide acetato |
Eligard ® 45 mg |
INVIMA 2018M-0013021-R1 |
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Leuprolida acetato |
Leoprostin® inyectable 11.25 mg |
Polvos |
INVIMA 2013M-0001055-R1 |
En tramite renovación |
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Leuprolida acetato |
Leoprostin® inyectable 3.75 mg |
Polvos |
INVIMA 2013M-0001089-R1 |
Recomendaciones para los pacientes Es importante tener en mente que estos errores en la administración van de la mano con un alto riesgo de perder la efectividad del tratamiento, por lo tanto: - NO prepare ni se inyecte medicamentos de liberación prolongada de leuprorelina usted mismo. - La administración y preparación de los medicamentos de leuprorelina solo deberá realizarse por profesionales de la salud con experiencia en su manejo. - Si tiene inquietudes acerca de su tratamiento, por favor discútalas con su médico o farmacéutico. Recomendaciones para el personal de salud - Recordar la importancia de seguir detalladamente las instrucciones para la reconstitución y administración de os medicamentos que contienen leuprorelina - Prestar especial atención a la reconstitución y administración del medicamento ELIGARD®, porque debido a la mayor complejidad en su preparación, presenta el mayor número de errores de uso. - Si se sospecha un error de dosificación, se recomienda hacer un seguimiento estrecho del paciente monitorizando los niveles séricos de testosterona para identificar una potencial falta de efectividad en su tratamiento.
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