Recomendaciones de restricción en el uso de altas dosis de acetato de ciproterona por riesgo de meningioma.

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El día 14 de febrero de 2020, el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha comunicado nuevas restricciones de uso de acetato de ciproterona (1). Esta alerta se ha publicado a partir de una revisión de los medicamentos que contienen ciproterona iniciada el 11 de julio de 2019, solicitud realizada por Francia bajo el Articulo 31 de la Directiva 2001/83/EC sobre calidad, seguridad y eficacia de medicamentos (2). Anteriormente, la Agencia Nacional de Seguridad de Medicamentos y Productos Sanitarios (ANSM) de Francia había divulgado recomendaciones para los profesionales sanitarios sobre el uso de ciproterona para el control del riesgo de meningioma (3). Estas recomendaciones se basaron en la opinión emitida por el Comité Multidisciplinario de Expertos Independientes (SSTC) en su segunda reunión en la ANSM el 1 de octubre de 2018 (4). El comunicado fue compartido a nivel europeo en el marco de una evaluación conjunta con la ANSM, tras la publicación de los resultados finales del estudio relacionado el 12 de junio de 2019 por Assurance Maladie y GIS EPIPHARE ANSM-CNAM (5). El acetato de ciproterona según en la clasificación Anatomic Therapeutic Chemical (ATC) como sustancia química presenta dos códigos:  G03HA01 y G03HB01, siendo parte de las hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, ya sea como fármaco antiandrogénico pleno o en compañía de estrógenos. Como medicamento puede ser administrado oral y parenteralmente (6).  El acetato de ciproterona es un ester de un antiandrógeno esteroidal sintético que tiene tanto acción progestacional como función antineoplásica débiles. Este fármaco impide la activación de los receptores inducidos por los andrógenos en los tejidos diana, cuando se liga a los receptores de andrógenos (AR por sus siglas en inglés). Así mismo, desestimula el desarrollo de células tumorales sensibles a la testosterona. Este principio activo también presenta una actividad agonista progestacional a nivel de la hipófisis que disminuye la hormona luteinizante (LH por sus siglas en inglés), lo que da lugar a la minoración en la secreción de andrógenos testiculares y en los niveles séricos de testosterona (7). Los meningiomas son en su mayoría tumores benignos que se originan en las células del casquete aracnoideo y representan entre el 13 y el 26% de todos los tumores intracraneales. Son más frecuentes en mujeres en la vida adulta media y tardía. La supresión en el gen NF2 y la exposición a radiaciones ionizantes son factores de riesgo establecidos, mientras que el papel de las hormonas sexuales todavía no ha sido dilucidado. La escisión quirúrgica completa es el tratamiento estándar. En la actualidad se utiliza la radioterapia en la práctica clínica en los meningiomas atípicos, malignos o recurrentes (8). En Francia, se estimó que en el período 2007-2015 se produjeron por lo menos 500 casos de meningiomas operados o tratados por radioterapia debido a la exposición prolongada a altas dosis de acetato de ciproterona. En esta estimación se excluyeron los meningiomas no invasivos supervisados y controlados médicamente. Así mismo, se determinó que el riesgo de contraer meningiomas por una exposición a altas dosis de ciproterona ha incrementado aproximadamente 7 veces en exposiciones que no superan los 8 años (5). Se ha informado de la aparición de meningiomas (únicos y múltiples) en asociación con el uso de acetato de ciproterona, principalmente en dosis de 25 mg/día y superiores. El riesgo incrementa con el aumento de las dosis acumulativas de acetato de ciproterona. La mayoría de los casos se han notificado después de una exposición prolongada (varios años) a altas dosis de ciproterona (25 mg al día y más) (1). En Colombia, el INVIMA ha autorizado un total de 13 de registros sanitarios de medicamentos que se encuentran vigentes con el acetato de ciproterona como principio activo, cuyas indicaciones aprobadas son tratamiento del acné tipo conglobata, androgénesis femenina severa, síndrome de ovario poliquístico, hirsutismo, carcinoma de próstata y/o hipersexualidad masculina (9). En la siguiente tabla, se observa la lista de algunos principios activos, nombres de producto, registro sanitario y estado del registro medicamentos encontrados en la pagina web del INVIMA: Tabla 1. Lista de medicamentos vigentes con acetato de ciproterona en la página web del INVIMA (9). PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE DE PRODUCTO REGISTRO SANITARIO ESTADO DE REGISTRO CIPROTERONA ACETATO VINCETYN® INVIMA 2019M-0018889 VIGENTE CIPROTERONA ACETATO MICRONIZADA EQUIVALENTE A CIPROTERONA DONABELLA® 2 MG /0,035 MG INVIMA 2016M-0016740 VIGENTE CIPROTERONA ACETATO LUNYS 35 INVIMA 2015M-0015835 VIGENTE CIPROTERONA ACETATO CYACETIN® INVIMA 2016M-0011590-R1 VIGENTE CIPROTERONA ACETATO ISBELA® INVIMA 2018M-0009417-R1 VIGENTE CIPROTERONA ACETATO ONCOTERONA® 50 MG INVIMA 2017M-0006166-R1 VIGENTE CIPROTERONA ACETATO LINFACE TABLETAS INVIMA 2014M-0003095 R-1 VIGENTE ACETATO DE CIPROTERONA DIANE® - 35 INVIMA 2015M-0003385-R1 VIGENTE CIPROTERONA ACETATO FACETIX® TABLETAS RECUBIERTAS INVIMA 2010 M-013288 R1 VIGENTE ACETATO DE CIPROTERONA ANDROCUR® 100 MG TABLETAS INVIMA 2018M-012770-R2 VIGENTE RECOMENDACIONES A LOS PACIENTES Y LOS PROFESIONALES DE LA SALUD (1): ·         Evitar todas las indicaciones “off-label” (UNIRS) (uso fuera de indicación o indicación no aprobada por el INVIMA) de medicamentos con acetato de ciproterona como principio activo. Estos medicamentos no están autorizados como anticonceptivos en Colombia. ·         Se sugiere para algunos usos (como hirsutismo y acné), los medicamentos que contienen 10 mg o más de acetato de ciproterona sólo deben administrarse cuando otras opciones de tratamiento, incluidas las dosis más bajas de acetato de ciproterona, no han funcionado o no pueden utilizarse. ·         Una vez el medicamento ha empezado a funcionar, la dosis debe reducirse gradualmente a la dosis más baja que funcione, según indicaciones de su médico tratante. ·         Los medicamentos que contienen acetato de ciproterona con y sin etinilestradiol no deben utilizarse en personas que tengan o hayan tenido un meningioma. ·         No utilizar medicamentos con acetato de ciproterona en asociación con anticonceptivos hormonales. ·         Se sugiere que no se automedique, medicamentos con acetato de ciproterona requieren prescripción médica. ·         Si presenta síntomas relacionados con meningioma como cambios en la visión, pérdida de audición o zumbidos en los oídos, pérdida de olfato, dolores de cabeza que empeoran con el tiempo, pérdida de memoria, convulsiones o debilidad en las extremidades, se comunique con su médico inmediatamente. ·         Si un paciente tratado con acetato de ciproterona es diagnosticado con meningioma, el tratamiento con todos los productos que contienen acetato de ciproterona debe interrumpirse permanentemente ·         Se sugiere que, si está tomando un medicamento de acetato de ciproterona y tiene alguna pregunta sobre su tratamiento, hable con su médico o farmacéutico. En Colombia, se debe reportar todos los eventos adversos asociados a Acetato de Ciproterona al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, enviando un correo a la dirección electrónica: invimafv@invima.gov.co utilizando el formato de reporte FORAM que se puede descargar de: http://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/reporte- reacciones/FORAM_WORD_1.doc. Para más información sobre esta alerta, siga este enlace:  https://www.ema.europa.eu/en/news/restrictions-use-cyproterone-due-meningioma-risk   REFERENCIAS (1)  European Medicines Agency. Restrictions in use of cyproterone due to meningioma risk. 14 de febrero de 2020. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/restrictions-use-cyproterone-due-meningioma-risk_en.pdf [Consultado 21 de marzo de 2020] (2) European Medicines Agency. Notification to the PRAC/EMA Secretariat of a Referral under Article of Directive 2001/83/EC. 2 de julio de 2019. Disponible en:  https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/cyproterone-article-31-referral-notification_en.pdf [Consultado 21 de marzo de 2020] (3)  Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé.  Androcur et génériques (acétate de cyprotérone, 50 mg et 100 mg) et risque de méningiome: l’ANSM publie des recommandations pour la prise en charge des patients - Point d'information. 8 de octubre de 2018. Disponible en:  https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Androcur-et-generiques-acetate-de-cyproterone-50-mg-et-100-mg-et-risque-de-meningiome-l-ANSM-publie-des-recommandations-pour-la-prise-en-charge-des-patients-Point-d-information [Consultado 21 de marzo de 2020] (4)  Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé. CSST mégione et acétate de cyprotérone. 1 de octubre de 2018. Disponible en: https://ansm.sante.fr/content/download/162027/2119937/version/1/file/CR+_CSST_+ACP_risque+_meningiome_01_10_2018.pdf [Consultado 21 de marzo de 2020] (5) Weill A, Nguyen P, Yoldjian I, Fontanel S, Froelich S, Coste J. Exposition prolongée à de fortes doses d’acétate de cyprotérone et risque de méningiome chez la femme: une recherche-action de santé publique en France. Revue d'Épidémiologie et de Santé Publique. 2020;68:S3-S4. Disponible en: https://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/b632fbd0387cd9e80a8312469ed52d2a.pdf [Consultado 21 de marzo de 2020] (6) WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Norwegian Institute of Public Health. ATC/DDD Index. Disponible en: https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=G03HA01 [Consultado 21 de marzo de 2020]. (7) National Cancer Institute Thesaurus. Cyproterone Acetate (Code C1059). 24 de febrero de 2020. Disponible en: https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/ConceptReport.jsp?dictionary=NCI_Thesaurus&ns=NCI_Thesaurus&code=C1059 [Consultado 21 de marzo de 2020] (8)  Marosi C, Hassler M, Roessler K, Reni M, Sant M, Mazza E, Vecht C. Meningioma. Crit Rev Oncol Hematol. 2008;67:153–71. [Consultado 22 de marzo de 2020] (9) Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Acetato de ciproterona.Consulta de registro sanitario. Disponible en: