viernes, 9 de noviembre de 2018

Sospecha de necrosis epidérmica tóxica por consumo de amlodipino, riesgo de excreción en leche materna e interacción por uso concomitante con rifampicina


El pasado 12 de Julio de 2018, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria de Brasil (Anvisa) presentó una alerta sobre Amlodipino, basado en una recomendación presentada por el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC, perteneciente a la Agencia Europea de Medicamentos) a finales del año 2017[1] y luego de hacer su propia búsqueda, quienes mediante revisión de la literatura consideraron necesaria la incorporación de información adicional a los productos que se comercializan bajo el dominio de “besilato de Amlodipino”, por considerar que existen estudios en desarrollo clínico y evidencia de casos de farmacovigilancia que demuestran y sustentan la relación de interacción de medicamentos para la hipertensión entre el Amlodipino (reducción de la eficacia de este último) y el antibiótico como la Rifampicina, además de excreción en leche materna de Amlodipino y una reacción adversa de necrosis epidérmica tóxica con poca incidencia en la población pero que merece ser mencionada y dada a conocer entre la comunidad[2].

El Amlodipino está clasificado como un agente antihipertensivo[3], medicamento que actúa bloqueando canales de calcio en vasculatura lisa de músculo cardiaco y vasos sanguíneos, de manera que, se restringe el paso de iones calcio a estos canales cuando están en su conformación inactiva, lo que crea una disminución de la presión arterial generando una vasodilatación directa y una disminución de la resistencia periférica[4]. Otro mecanismo propuesto para sus efectos, es la inhibición de la anhidrasa carbónica en músculo liso, lo que implica una directa inhibición del transporte de calcio dependiente de pH[5]. Si bien el amlodipino es útil en el tratamiento de la hipertensión arterial, también lo es para el tratamiento de la angina crónica estable[6]. Se debe tener especial precaución con los pacientes que tengan enfermedad coronaria obstructiva, pues, el consumo de amlodipino tiende a empeorar la angina de pecho. Dentro de las contraindicaciones reportadas para este medicamento sólo se incluye la hipersensibilidad a cualquier compuesto que haga parte de los excipientes y/o al ingrediente farmacéutico activo[4]. En el tratamiento antihipertensivo se considera necesario incluir un agente  bloqueador de canales de calcio del tipo de las dihidropiridinas por ser considerados eficaces y seguros[7]

Según el estudio presentado por la PRAC, para el uso amlodipino en la terapia de un paciente se debe evaluar la relación riesgo-beneficio, puesto que, se deben considerar 3 factores, a saber:
        Interacción de antagonismo entre amlodipino y rifampicina. Tanto la EMA como la Anvisa hacen un especial énfasis en la necesidad de incluir esta información en los documentos de comercialización y, en general, en todas las bases de datos, con el fin de reducir riesgos en el paciente, ya que el uso simultáneo de estos medicamentos, genera en una disminución de niveles de amlodipino y se hace necesario evaluar la presión arterial del individuo para evitar complicaciones por descontrol de la misma[8]. Esta interacción aún no aparece reportada en las páginas científicas Micromedex® y DrugBank. 
        Según estudios clínicos llevados a cabo, hay riesgo de excreción de amlodipino en leche materna, hecho que fue evaluado mediante la medición de concentración plasmática y en leche materna a mujeres hipertensas que se encontraban en un periodo posparto no mayor a tres semanas, a quienes se les administraba amlodipino en forma oral. Los estudios arrojaron resultados que indican la presencia de un porcentaje de 3-7% en leche materna y llegando hasta un límite del 15%, de forma que, las concentraciones plasmáticas y en leche para estas madres eran bastante similares en cuanto a valores[9]. Aún no existen evaluaciones para determinar el efecto que tenga el amlodipino sobre los pequeños lactantes, por ello, es de vital importancia examinar la farmacoterapia de la paciente en periodo de lactancia, ya que, el amlodipino es excretado mediante este fluido.
        Necrólisis epidérmica tóxica asociada a la ingesta de amlodipino. Este apartado está en estudio aún, sin embargo, ambos entes regulatorios concuerdan en no descartar esta reacción adversa, debido a que desde el año 2011 se tiene registrado el primer caso clínico (documentado) de este tipo, donde una mujer de 71 años con un cuadro de hipertensión y diabetes, sufre una reacción de tipo dermatotóxica inducida por fármacos, manifestada en pequeñas ampollas que fueron empeorando y se terminó en una necrólisis epidérmica tóxica[10]. Si bien no existe mucha literatura al respecto y se habla de una baja incidencia en la población, por lo que no hay una relación causal para tal evento, es importante resaltarlo en las contraindicaciones y posibles reacciones adversas porque hace parte del trabajo de farmacovigilancia que se está desarrollando en diferentes países.

Al consultar los registros sanitarios disponibles para amlodipino en la página de búsqueda del INVIMA, se obtienen cerca de 200 resultados para besilato de amlodipino y derivados, la mayoría de ellos en estado vigente. La indicación aprobada para este producto en Colombia es como antihipertensivo y antianginoso; con respecto a las contraindicaciones contenidas allí, se presentan las mismas mencionadas en párrafos arriba y que son reportadas en Micromedex® y DrugBank[11]. No existe aún un pronunciamiento oficial para ninguno de los casos reportados para amlodipino en este país, no obstante, países vecinos como Brasil sí lo han hecho basados, como ya se vio, en la literatura y registros de la EMA. A continuación se listan algunos de los medicamentos comercializados en Colombia (seleccionados al azar y sin intereses económicos o comerciales), pero ninguno de ellos reportan aún los riesgos y sospechas con las que se inició este texto:

Tabla 1. Algunos productos disponibles en Colombia
Principio Activo
Nombre del producto
Registro sanitario
Estado del registro
Amlodipino Besilato Equivalente A Amlodipino                    
Alidona® 5 mg
INVIMA 2018M-0018362
Vigente
Belisato de Amlodipino 6,935 mg Equivalente a Amlodipino
Viacoram 7mg/5mg comprimidos
INVIMA 2018M-0017979
Vigente
Amlodipino besilato equivalente a amlodipino base
CANDEPREX AH® 16 mg tabletas recubiertas
INVIMA 2018M-0018280
Vigente
Fuente: INVIMA[11]

Dada la información anterior, se recomienda a los profesionales de la salud siempre evaluar la relación riesgo-beneficio para el tratamiento con amlodipino en el caso de mujeres embarazadas y la administración simultánea con antibióticos como rifampicina. El Ministerio de Salud (Colombia) posee una guía para el manejo de hipertensión en el embarazo, de manera que se presentan algunas alternativas de tratamiento, empero, no contiene los resultados presentados aquí respecto a la excreción en leche materna de amlodipino, por lo que este medicamento se considera “con información insuficiente” en el aspecto de seguridad[12]. No se debe descartar la aparición de reacciones adversas dérmicas como la necrólisis epidérmica tóxica y en caso de presentarse alguna, se deberá reportar inmediatamente. Los pacientes que tengan tratamiento antihipertensivo o antianginoso con amlodipino, deberán continuar su medicación según lo indicado por el médico tratante; no se debe recurrir a la automedicación. Recuerde reportar cualquier caso adverso presentado en relación al consumo de besilato de amlodipino al Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 3916, 3921, y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.

El siguiente es el enlace donde obtendrá mayor información sobre la alerta.

REFERENCIAS

1. EMA. Anexo 1. Conclusiones científicas y motivos para la modificación de las condiciones de la(s) autorización(es) de comercialización. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/documents/psusa/amlodipine-cmdh-scientific-conclusions-grounds-variation-amendments-product-information-timetable/00000174/201703_es.pdf [Consultado 9 de Octubre de 2018]

2. ANVISA. A Gerência de Farmacovigilância – GFARM alerta sobre novas informações de segurança para medicamentos que contêm o princípio ativo besilato de anlodipino. Disponible en: http://portal.anvisa.gov.br/informacoes-tecnicas13/-/asset_publisher/WvKKx2fhdjM2/content/besilato-de-anlodipino/33868?redirect=%2Fmedicamentos&inheritRedirect=true [Consultado 9 de Octubre de 2018]

3. ChemSpider. Amlodipine besylate. Disponible en: http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.54537.html [Consultado 9 de Octubre de 2018]

4. Micromedex. Amlodipine. Disponible en: https://www.micromedexsolutions.com/ [Consultado 9 de Octubre de 2018]

5. DrugBank. Amlodipine besylate. Disponible en: https://www.drugbank.ca/salts/DBSALT001054 [Consultado 9 de Octubre de 2018]

6. DrugBank. Amlodipine. Disponible en: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00381 [Consultado 9 de Octubre de 2018]

7. Messerli, F., Noll, G., Lindholm, L., Haller, H., Ruilope, L., Volpe, M. Función de los bloqueadores de los canales de calcio tipo dihidropiridinas en el tratamiento de la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares – Actualización. Disponible en: https://www.touchophthalmology.com/sites/www.touchoncology.com/files/migrated/articles_pdfs/Messerli_final_ES_NEW-Spanish.pdf [Consultado 9 de Octubre de 2018]

8. EMA. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). Minutes of the meeting on 25-29 September 2017. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/documents/minutes/minutes-prac-meeting-25-29-september-2017_en.pdf [Consultado 10 de Octubre de 2018]

9. Naito, T. , Kubono, N., Deguchi, S., Sugihara, M., Itoh, H., Kanayama, N., Kawakami, J. Amlodipine passage into breast milk in lactating women with pregnancy-induced hypertension and its estimation of infant risk for breastfeeding. J Hum Lact. 2015; 31(2):301-6. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25447596 [Consultado 10 de Octubre de 2018]

10. Brooke E. Baetz, Mary Lou Patton, Robert E. Guilday, Cynthia L. Reigart, Bruce H. Ackerman. Amlodipine-Induced Toxic Epidermal Necrolysis. Journal of Burn Care & Research, Volume 32; 2011; p: 158–e160, Disponible en: https://doi.org/10.1097/BCR.0b013e31822ac7be [Consultado 10 de Octubre de 2018]

11. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Amlodipino. Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp [Consultado 11 de Octubre de 2018]

Ministerio de Salud y Protección Social (Colombia). Guías de Práctica Clínica para la prevención, detección temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, parto o puerperio. Disponible en: https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/INEC/IETS/Gu%C3%ADa.completa.Embarazo.Parto.2013.pdf [Consultado 11 de Octubre de 2018]

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