miércoles, 2 de febrero de 2022

¿Sabía usted que… la combinación de las vacunas covid-19 (o vacunación heteróloga) puede ser más efectiva que varias dosis de la misma vacuna?


Autores: Jenny Paola Angarita Gil y Juan David Pacheco.

La enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) surgió como una grave pandemia que ha cobrado la vida de más de 5,21 millones de personas en todo el mundo desde diciembre de 2019 a noviembre 28 de 2021[1];  el virus causante de esta enfermedad puede cruzar la barrera de las especies y así lograr infectar a los seres humanos, la tasa de transmisión de la infección por SARS-CoV-2 es más alta con respecto a otros coronavirus y generalmente pueden causar enfermedades respiratorias, gastrointestinales y del sistema nervioso central tanto en humanos como en animales (mamíferos y aves) y así mismo, amenazar la vida y bienestar de los humanos[2].

La vacunación contra la covid-19 permite reducir el número de muertes, facilitar el control de la pandemia e incluso ayuda a evitar que la economía mundial pierda 375.000 millones de dólares por mes [3].

Cabe resaltar que el virus de SARS-CoV es un virus de ARN monocatenario (ssRNA) que cuenta con una envoltura de glicoproteínas en forma de espiga presente en la superficie formando una “corona”; consta de cuatro proteínas clave, la proteína S o de pico, permite la unión y entrada de SARS-CoV-2 a las células huésped; la proteína M o de la membrana, es un componente de integridad de la membrana viral; la proteína N o nucleocápsida, que se une al ARN viral y apoya la formación de la nucleocápside, permitiendo la gemación del virus, la replicación del ARN y posteriormente la replicación del ARNm, y por último, la proteína E o de la envoltura, que aparentemente juega un papel en el ensamble, liberación y patogénesis viral [4]. La membrana y también las proteínas de la envoltura son necesarias para el ensamblaje del virus y la proteína de pico es necesaria para la entrada del virus y el reconocimiento de la célula huésped.[[U1] 2]

Dentro de los mecanismos mediante los cuales las vacunas desarrolladas pueden lograr que el organismo reconozca el virus y de esta manera facilitar una protección contra la infección por covid-19 se hallan: mecanismos tradicionales como virus inactivados o virus vivos atenuados (utilizados en vacunas inactivadas contra la influenza o contra el sarampión respectivamente); mecanismos nuevos, empleando proteínas recombinantes (como en la vacuna contra el virus del papiloma humano) y de vectores (como en el caso de las vacunas contra el ébola); sin embargo, cabe resaltar que las vacunas de ARN y ADN no se habían empleado previamente.[5]

Es importante destacar los mecanismos mediante el cual las vacunas autorizadas para administración en la población colombiana logran su objetivo:

Pfizer/BioNTech: esta vacuna ha sido diseñada para codificar una versión de la glicoproteína RBD (dominio de unión al receptor) del pico S, donde después de dos dosis se aumentan las respuestas mediadas por células T CD4+ y CD8+, conduciendo a la producción de INF-γ.[6]

Moderna: también es una vacuna de ARNm modificada, con nucleósidos donde el ARNm está encapsulado en nanopartículas lipídicas (LNP) y expresa las proteínas pico de SARS-Cov-2 antes de la fusión que puede inducir reacciones inmunes.[6]

AstraZeneca/Oxford: es una vacuna de adenovirus recombinante sintetizada a partir de la glicoproteína S; puede expresar la proteína pico del SARS-CoV-2 al utilizar un adenovirus de chimpancé. La secuencia que codifica los aminoácidos para el virus y el activador tisular del plasminógeno se encapsulan en un plásmido.[6]

Johnson & Johnson; Janssen: es una vacuna vectorizada por adenovirus donde el gen de la proteína S se añadió al ADN del adenovirus 26; luego de su administración, ingresa a la célula y libera el ADN viral para producir la proteína pico (S) y con ello se activará el sistema inmunológico al producir anticuerpos contra proteínas de pico de SARS-CoV-2. Si el adenovirus de la vacuna no se puede multiplicar, la infección por la vacunación no se producirá.[6]

CoronaVac; Sinovac: es una vacuna de virus inactivado, se producen mediante la propagación del virus en cultivos celulares y posterior a ello se realiza la inactivación, bien sea térmica o química. Estos virus son incapaces de replicarse debido a que el ARN ha sido destruido, siendo muy seguros; a su vez, expresan epítopos virales que pueden inducir respuestas de anticuerpos. Se debe tener en cuenta que la incapacidad de replicación reduce la inmunogenicidad de los virus inactivados y por lo tanto, requiere múltiples inyecciones junto con adyuvantes para la inmunidad a largo plazo [4].

A nivel general, aunque las vacunas para COVID-19 son eficaces, se debe tener en cuenta que la eficacia de la vacunación disminuye con el tiempo, especialmente en personas de 65 años o más.[7] Adicionalmente, el SARS-CoV-2 es altamente susceptible a la evolución genética y da como resultado múltiples variantes que pueden tener características diferentes respecto a sus cepas ancestrales; algunas variantes se consideran de preocupación debido a su potencial para causar una mayor transmisibilidad o virulencia, disminución de la neutralización por anticuerpos obtenidos mediante infección natural o a través de la vacunación.[8] La variación en los genes del virus puede contribuir a mutaciones en la proteína pico del SARS-CoV-2, que es la diana de diferentes vacunas, y de esta manera se puede ver afectada su eficacia[8], estas son algunas razones por las cuales se busca fortalecer el sistema inmune a través de una dosis de refuerzo. 

De acuerdo con la Resolución 1866 del 19 de noviembre de 2021, el Ministerio de Salud y Protección Social resuelve modificar los lineamientos técnicos y operativos establecidos previamente en la Resolución 1151 de 2021, al autorizar la aplicación de refuerzos en adultos mayores de 50 años a los cuatro (4) meses desde la última dosis y en población priorizada a los seis (6) meses desde la última dosis[9]; a su vez, con base en la sesión del Comité Asesor de Vacunas, se aprobó el refuerzo en población mayor de 18 a 49 años según las etapas contempladas en el Plan Nacional de Vacunación del Decreto 630 de 2021[[U2] 10].

A partir de los lineamientos de la Resolución 1866 de noviembre de 2021, se establece que la población puede acceder a una dosis de refuerzo con un homólogo cuando el esquema inicial fue de un virus inactivado, de vector viral o de ARNm y, con un biólogo heterólogo con plataforma de ARNm o de vector viral, cuando el esquema inicial fue vector de plataforma ARNm, vector viral o virus inactivado; resumido en la siguiente tabla:[9].

Tabla 1. Tabla esquema para las dosis de refuerzo según el biológico administrado (9)

Primera dosis

Segunda dosis

Refuerzo

Plataforma

ARNm (Pfizer-Moderna)

ARNm (Pfizer-Moderna)

ARNm (Pfizer-Moderna)

Homóloga

Vector viral (AstraZeneca)

Heteróloga

Vector viral (AstraZeneca)

Vector viral (AstraZeneca)

ARNm (Pfizer-Moderna)

Heteróloga

Vector viral (AstraZeneca)

Homóloga

Vector Viral (Janssen)

No aplica

Vector Viral (Janssen)

Homóloga

ARNm (Pfizer-Moderna)

Vector viral (AstraZeneca)

Heteróloga

Virus inactivado (Sinovac)

Virus inactivado (Sinovac)

ARNm (Pfizer-Moderna)

Vector viral (AstraZeneca)

Heteróloga

Virus inactivado (Sinovac)

Homóloga


De acuerdo con la EMA y el ECDC, la evidencia de estudios sobre la vacunación heteróloga sugiere que una combinación de vacunas de vector viral y vacunas de ARNm producen buenos niveles de anticuerpos contra el virus COVID-19 y una respuesta más alta de las células T en comparación con una vacunación homóloga esto ya sea durante las primeras dos dosis o con la dosis de refuerzo[11].

Adicionalmente la CDC reporta diferentes ensayos clínicos en los cuales se muestra que una inyección de refuerzo aumenta la respuesta inmunitaria en los participantes del ensayo que terminaron el esquema para Pfizer-BioNTech o Moderna 6 meses después y 2 meses después para Johnson & Johnson/Janssen; al aumentar la respuesta inmune, aumenta la protección contra COVID-19 incluida la variante delta, que es una de las variantes de alta circulación [7] Igualmente para la vacuna de AstraZeneca y Sinovac, después de la administración de una tercera dosis dio como resultado un aumento de los anticuerpos, lo que permite descartar la posibilidad de que los anticuerpos limiten el uso repetido de la vacuna.[12][13]

Esta medida de vacuna de refuerzo se está tomando en diferentes países, por una parte, la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) de EE.UU. autorizó el uso de una dosis única de refuerzo para personas de 18 años o más después de completar el esquema de vacunación inicial contra el COVID-19.[14] 

        MENSAJES CLAVE 

Las vacunas de ARNm son capaces de potenciar anticuerpos neutralizantes [6], en comparación con las vacunas tradicionales, las vacunas de ARNm son potentes y pueden ser administradas de forma segura; adicional tienen la característica de que permiten administrar múltiples ARNm que codifican varios antígenos en una sola vacuna.[8]

En cuanto a las vacunas de vectores virales, estas contienen adenovirus, que son virus de ADN sin envoltura, las vacunas vectorizadas son incapaces de integrarse en el genoma humano, siendo por este motivo seguras después de su administración; adicionalmente pueden inducir una elevada respuesta inmune mediante la expresión de proteínas antigénicas que permiten la producción de anticuerpos, activación de células T citotóxicas y la eliminación viral.[6]

Y con respecto a las vacunas inactivadas, su principal desventaja es su inmunidad moderada, donde es necesario una administración concurrente de adyuvantes para mejorar la respuesta inmune, como también de dosis de refuerzo para confirmar su eficacia frente a la infección por COVID-19.[6]

La vacunación de refuerzo heteróloga implica la administración de dos tipos de vacunas diferentes, la primera dosis puede estimular el sistema inmunológico y con respecto a la siguiente dosis, busca estimular la respuesta inmunitaria; es así como la combinación de diferentes biológicos puede provocar una respuesta inmune fuerte y duradera en comparación con una sola vacuna (como Janssen). [15]

La evidencia disponible con diferentes tipos de vacunas autorizadas en la unión europea indica que un refuerzo heterólogo puede incluso tener una mejor respuesta inmunitaria que un refuerzo homólogo, adicional el perfil de seguridad sigue siendo comparable entre las homólogas y las heterólogas. La vacunación heteróloga permite mejorar la protección y a su vez, facilitar el acceso a la vacuna ya que pueden existir problemas de disponibilidad. [11]

Los riesgos potenciales por mezclar vacunas plantean un aumento de los efectos secundarios, donde se ha informado de aumento de fiebre, dolor de cabeza, articulaciones y malestar en la población que recibe vacunación heteróloga que puede ser mayor en jóvenes debido a una mayor reactogenicidad sistémica.[15]

A nivel hospitalario y de acuerdo con un estudio de cohortes de origen Danés, se pudo establecer una alta protección contra la infección con un esquema heterólogo 14 días después de la segunda dosis, donde no se produjeron muertes ni hospitalizaciones, sin embargo son necesarios más estudios ya que la muerte es un desenlace raro en una población en edad laboral; otro estudio de casos y controles realizado en Inglaterra que incluyó adultos de 70 años o más, estableció una protección frente al ingreso hospitalario de urgencia del 80%.[16]

        CONCLUSIONES

La enfermedad por coronavirus 2019 es una enfermedad infecciosa altamente contagiosa, las vacunas contra el SARS-CoV-2 tienen una eficacia tranquilizadora que permiten reducir la muerte, los casos graves y así mismo los síntomas por la enfermedad;[12] sin embargo, debido a la continua aparición de variantes, se han establecido estrategias de refuerzo de la inmunidad en la población de tal forma que logre mitigar el potencial riesgo de dichas variantes.

Se espera que una mayor respuesta inmune se traduzca en una mayor protección contra infecciones y enfermedades, incluso cuando se presentan variantes de interés diferentes; datos de efectividad emergentes muestran una protección mayor contra la enfermedad sintomática posterior a un refuerzo heterólogo de una vacuna de ARNm durante la variante Delta. [11]

Con nueva evidencia científica la población puede tener la confianza de que la combinación de las vacunas funciona y se respalda ya que, hasta fechas recientes, ningún ensayo de mezcla de vacunas ha reportado más efectos secundarios graves.[17]

Es relevante resaltar que la durabilidad de la inmunidad se ve obstaculizada por los cambios de la arquitectura genética de las cepas circulantes, adicional es probable que las vacunas deban actualizarse cada temporada o anualmente para mantener la inmunidad protectora[18]; otro aspecto a tener en cuenta que a pesar de la memoria inmune robusta y multifacética que se genera por la infección, hay casos documentados de reinfección, sin embargo, puede haber un subregistro significativo por la falta de recursos para secuenciar todas las infecciones y la tendencia a atribuir la infección a un Covid prolongado, eso además de que las personas con niveles bajos de infección no se presentan para la detección.[19]

REFERENCIAS

[1] Abigail Orús. COVID-19: número de muertes a nivel mundial por continente en 2021. Statista.

 Disponible en: https://es.statista.com/estadisticas/1107719/covid19-numero-de-muertes-a-nivel-mundial-por-region/

[2] Yesudhas, Srivastava & Gromiha. COVID-19 outbreak: history, mechanism, transmission, structural studies and therapeutics. Infection. 2021;49(2):199-213. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7472674/

[3] OMS. COVAX: colaboración para un acceso equitativo mundial a las vacunas contra la COVID-19. Disponible en: https://www.who.int/es/initiatives/act-accelerator/covax

[4] Chung, Thone & Kwon. COVID-19 vaccines: The status and perspectives in delivery points of view. Adv Drug Deliv Rev. 2021;170:1-25. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7759095/

[5] Edwards & Walter. COVID-19: Vaccines to prevent SARS-CoV-2 infection. UpToDate. Oct 2021. Disponible en: https://www-uptodate-com.ezproxy.unal.edu.co/contents/covid-19-vaccines-to-prevent-sars-cov-2-infection?search=covid-19&source=covid19_landing&usage_type=main_section

[6] Ghasemiyeh, Mohammadi-Samani, Firouzabadi, Dehshahri & Vazin. A focused review on technologies, mechanisms, safety, and efficacy of available COVID-19 vaccines. Int Immunopharmacol. 2021;100:108162. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8445802/

[7] CDC. COVID-19 Vaccine Booster Shots. Disponible en: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/booster-shot.html

[8] Cascella, Rajnik, Aleem, et al. Features, Evaluation, and Treatment of Coronavirus (COVID-19) [Updated 2021 Sep 2]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/

[9] Ministerio de Salud y Protección Social. Resolución 1866 del 19 de noviembre de 2021. Disponible en: https://www.minsalud.gov.co/Normatividad_Nuevo/Resoluci%C3%B3n%20No.%201866%20de%202021.pdf

[10] Ministerio de Salud y Protección Social. Minsalud aprueba tercera dosis para población mayor de 18 años. Boletín de Prensa No 1181 de 2021. Disponible en: https://www.minsalud.gov.co/Paginas/Minsalud-aprueba-tercera-dosis-para-poblacion-mayor-de-18-anos.aspx

[11]EMA and ECDC recommendations on heterologous vaccination courses against COVID-19. 07-12-2021. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-ecdc-recommendations-heterologous-vaccination-courses-against-covid-19

[12] Flaxman A, Marchevsky NG, Jenkin D, et al. Reactogenicity and immunogenicity after a late second dose or a third dose of ChAdOx1 nCoV-19 in the UK: a substudy of two randomised controlled trials (COV001 and COV002). Lancet. 2021;398(10304):981-990. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8409975/

[13] Liu, Q., Qin, C., Liu, M. et al. Effectiveness and safety of SARS-CoV-2 vaccine in real-world studies: a systematic review and meta-analysis. Infect Dis Poverty 10, 132 (2021). Disponible en: https://idpjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40249-021-00915-3

[14] FDA. Actualización sobre el coronavirus (COVID-19): La FDA amplía la elegibilidad para las dosis de refuerzo de la vacuna contra el COVID-19. FDA News Release. Noviembre 19 de 2021. Disponible en: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/actualizacion-sobre-el-coronavirus-covid-19-la-fda-amplia-la-elegibilidad-para-las-dosis-de-refuerzo

[15] Kunal S, Sakthivel P, Gupta N, Ish P. Mix and match COVID-19 vaccines: potential benefit and perspective from India. Postgrad Med J. 2021 Jul 22:postgradmedj-2021-140648. Disponible en: https://pmj.bmj.com/content/early/2021/07/22/postgradmedj-2021-140648.long

[16] Gram MA, Nielsen J, Schelde AB, et al. Vaccine effectiveness against SARS-CoV-2 infection, hospitalization, and death when combining a first dose ChAdOx1 vaccine with a subsequent mRNA vaccine in Denmark: A nationwide population-based cohort study. PLoS Med. 2021;18(12):e1003874. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8726493/

[17] Lewis D. Mix-and-match COVID vaccines: the case is growing, but questions remain. Nature. 2021 Jul;595(7867):344-345. Disponible en: https://www.nature.com/articles/d41586-021-01805-2

Ita K. Coronavirus Disease (COVID-19): Current Status and Prospects for Drug and Vaccine Development. Arch Med Res. 2021;52(1):15-24. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7832760/

[18] Milne G, Hames T, Scotton C, et al. Does infection with or vaccination against SARS-CoV-2 lead to lasting immunity?. Lancet Respir Med. 2021;9(12):1450-1466. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8530467/

[19] Cromer D, Juno JA, Khoury D, et al. Prospects for durable immune control of SARS-CoV-2 and prevention of reinfection. Nat Rev Immunol. 2021;21(6):395-404. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8082486/

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