Riesgo de efectos adversos asociados al uso de cremas de estradiol de alta concentración en un período superior a cuatro semanas

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El 4 de octubre del presente año, el comité de seguridad de la EMA ha alertado del aumento del riesgo de reacciones adversas asociadas al estradiol presente en cremas, que incluyen tromboembolismo venoso (formación de coágulos de sangre en las venas), accidente cerebrovascular, cáncer de endometrio (cáncer del revestimiento del útero) y cáncer de mama. Esto cuando estas cremas contienen 100 microgramos por gramo (0.01%) o más del principio activo y son utilizadas por más de 1 mes¹.

El estradiol, de acuerdo a la clasificación ATC de la OMS, es una hormona sexual moduladora del sistema genital, que hace parte de los estrógenos naturales y semisintéticos². Las indicaciones del estradiol son variadas; sin embargo la más común es prescrita para tratar síntomas de la menopausia tales como calores súbitos y cambios vaginales, así como prevención de la osteoporosis³.

Las cremas vaginales de alta concentración en estradiol están indicadas en el tratamiento de los síntomas de la atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas⁴.  Esto esencialmente debido a que la actividad del estrógeno en vulva y vagina promueve la proliferación de células epiteliales de mucosa⁵, las cuales luego de la menopausia se vuelven más delgadas lo que llevará a menor exfoliación de las células vaginales, para posteriormente generarse una cascada de efectos que puede resultar en infecciones, inflamación, pérdida de elasticidad, disminución del flujo sanguíneo y lubricación, todo esto debido al déficit estrogénico⁶. De esta manera, la aplicación tópica del medicamento podrá revertir esos cambios mediante la activación de los receptores estrogénicos α y β ubicados en el área urogenital femenina.

La posología de la crema vaginal se maneja de 2 a 4 g diarios, inicialmente, de 1 a 2 semanas; las siguientes dos semanas disminuir a la mitad la dosis inicial por el mismo período (1 a 2 semanas); posteriormente, a la semana 3, aplicar 1 g de 1 a 3 veces por semana, para controlar los síntomas ajustar la dosificación según se requiera⁴. Sin embargo, debido a que la concentración de estradiol es muy alta, debe tenerse especial precaución en el manejo de este producto, debido a que la hormona es absorbida a través de la piel, el tracto gastrointestinal y la mucosa⁷, lo cual puede generar reacciones adversas similares a las observadas en la terapia de reemplazo hormonal, tales como trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, fractura de cadera, cáncer de endometrio, cáncer invasivo de seno, infarto al miocardio, derrame cerebral, demencia, hipercalcemia, anormalidades visuales y enfermedad de Gallbladder (principalmente colelitiasis)⁷.

De acuerdo al INVIMA, actualmente no está registrado un producto de estradiol en forma farmacéutica crema, sin embargo, se encuentran aprobados dos geles tópicos con concentraciones mayores al 0.01%, los cuales deben ser tenidos en cuenta para realizar un seguimiento cuidadoso de los efectos secundarios presentados bajo su uso prolongado debido a que, comparados con las emulsiones, su absorción tópica es mayor⁸.

Tabla 1. Productos disponibles en Colombia⁹

Principio Activo	Nombre del producto	Registro sanitario	Estado del registro
ESTRADIOL	GINODERM GEL 0.06%	INVIMA 2017M-0012810-R1	Vigente
ESTRADIOL	AGARTI GEL	INVIMA 2013M-0014567	Vencido

RECOMENDACIONES GENERALES:

El producto de estradiol en concentración del 0.01% o más para uso vaginal no deben ser utilizadas por más de 1 mes debido a los riesgos asociados con la exposición sistémica al estradiol¹.  Es necesario prestar especial atención en productos tópicos vaginales con estradiol como principio activo, tales como geles, soluciones, emulsiones y ungüentos, debido a que estos pueden generar efectos secundarios característicos del estradiol.

Este producto no debe ser utilizado en mujeres con sangrado genital anormal no diagnosticado; cáncer de seno conocido, sospechado o antecedentes de alguno; conocimiento o sospecha de neoplasia estrógeno-dependiente; trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar o antecedentes de estas condiciones; disfunción o enfermedad hepática; enfermedad tromboembólica arterial y a pacientes con hipersensibilidad a los ingredientes⁷.

A pacientes:

Evitar la automedicación con productos que contengan estradiol; incluyendo cremas, geles y relacionados. Estos deben utilizarse con especial cuidado, ya que aumentan el riesgo de cáncer de endometrio y riesgos cardiovasculares entre otros mencionados anteriormente⁷. Evitar el uso concomitante de estas cremas de alta concentración con terapias de reemplazo hormonal (estradiol, progesterona, etinilestradiol en sus distintas presentaciones). Ante la aparición de cualquier eventualidad, consulte a su médico y siga las instrucciones brindadas por el para alcanzar la meta terapéutica sin eventualidades asociadas al uso prolongado de este principio activo.

A profesionales de la salud:

Otras dosis de estrógenos conjugados con medroxiprogesterona acetato, y otras combinaciones y formas de dosificación de estrógenos y progestinas no fueron estudiadas en las pruebas clínicas de la Women Health Iniciative y, en ausencia de información comparable, deben asumirse los riesgos como similares. Esto es de especial importancia en Colombia ya que actualmente existe registro en trámite para importación de crema de estrógenos conjugados, por lo cual se recomienda un seguimiento cuidadoso de la terapia⁷.

Dónde reportar: Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, línea 294 8700 ext.: 3916, 3921, y 3847 o al correo electrónico invimafv@invima.gov.co, utilizando el formato de reporte FOREAM.

Para más información sobre esta alerta, siga este enlace: https://www.ema.europa.eu/en/news/four-week-limit-use-high-strength-estradiol-creams

    REFERENCIAS

1.       European Medicines Agency. (2019). Four-week limit for use of high-strength estradiol creams - European Medicines Agency. [En línea] Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/news/four-week-limit-use-high-strength-estradiol-creams [Acceso el  15 Oct. 2019].

2.       WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. (2019). WHOCC - ATC/DDD Index. [En línea] Available at: https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=G03CA03 [Acceso el 15 Oct. 2019].

3.       Drugs.com. (2019). Estradiol: Uses, Dosage & Side Effects - Drugs.com. [En línea] Available at: https://www.drugs.com/estradiol.html [Acceso el 15 Oct. 2019].

4.       www.micromedexsolutions.com. (2019). Estradiol. [En Línea] Available at: shorturl.at/osCEF [Acceso el 16 Oct. 2019].

5.       Delgado BJ, Lopez-Ojeda W.  (2019) Estrogen. StatPearls [En línea]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538260/ [Acceso el 16 Oct. 2019]

6.       Mac Bride M.B., Rhodes D.J., Shuster L.T. (2010)  Mayo Clinic Proceedings,  85  (1) Vulvovaginal Atrophy [En línea], recuperado de: https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(11)60314-5/fulltext pp. 87-94. [Acceso el 15 de octubre de 2019]

7.       Accessdata.fda.gov. (2019). Label of ESTRACE cream. [En Línea] Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/86069s018lbl.pdf [Acceso el 16 Oct. 2019].

8.       Carla M. Caramella, Silvia Rossi, Franca Ferrari, Maria Cristina Bonferoni, Giuseppina Sandri, Mucoadhesive and thermogelling systems for vaginal drug delivery, Advanced Drug Delivery Reviews [En línea], Volume 92, 2015, Pages 39-52, ISSN 0169-409X, https://doi.org/10.1016/j.addr.2015.02.001. [Acceso el 15 de octubre de 2019]

9. INVIMA. Consulta Registro Sanitario. [En línea] Disponible en: http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp [Acceso el 15 de octubre de 2019]